Metastasen | Beiträge ab Seite 5

PD Dr. med. Mattea Reinisch berichtet vom San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2023 über neue Entwicklungen in der CDK4/6-Inhibition. Dabei legt sie den Fokus auf die metastasierte Situation und die Studien MONARCH-3, Inavo120, PALLAS- und NATALEE.

Forschende der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH) und der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) haben eine bislang unbekannte Ursache für Chemotherapie-Resistenz bei der Behandlung von Ovarialkarzinomen identifiziert.

Nach aktueller Interimsanalyse der nicht-interventionellen Real-World-Studie RIBANNA erreichten Patientinnen mit metastasiertem HR+^a/HER2-^b Brustkrebs und Lebermetastasen unter Ribociclib in Kombination mit endokriner Therapie^§ ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) als unter endokriner Monotherapie (ET^c) bzw. Chemotherapie (p < 0,0001).¹ Weitere Ergebnisse der RIBANNA-Studie zeigen, dass im klinischen Alltag insgesamt weniger Nebenwirkungen beobachtet wurden als in den Zulassungsstudien.^2,3 In einer neuen Subgruppenanalyse der Phase-II-Studie RIGHT Choice war bei Patientinnen mit metastasiertem HR+/HER2- Brustkrebs und viszeraler Krise unter Ribociclib plus ET^§§ das mPFS ähnlich wie unter einer Kombinations-Chemotherapie (Kombi-CTx)^#, wobei die Lebensqualität unter Ribociclib plus ET länger erhalten blieb.^4,5

Wir befinden uns an einem historischen Punkt in der Melanombehandlung, so Dr. Eva Muñoz Couselo, Barcelona, Spanien, auf dem diesjährigen ESMO. Die adjuvante Immuntherapie ist derzeit die Standardbehandlung mit überschaubarem Toxizitätsprofil für Patient:innen mit resezierten Melanomen im Stadium IIB-IV. Bei den neoadjuvanten Therapien korreliert das pathologische Komplettansprecehn (pCR) mit einem verbessertem rezidivfreiem Überleben (RFS). Die optimale Dauer der neoadjuvanten Therapie und das optimale Schema der Durchführung sind noch nicht eindeutig festgelegt.

Bei Frauen ist Brustkrebs mit Abstand die häufigste Krebserkrankung. Durch immer mehr neue Therapieoptionen in den letzten Jahrzehnten sind zum Glück die Heilungschancen allgemein gut. Aber eine große Herausforderung sind immer noch die aggressiven Formen. Dementsprechend groß war das Interesse der Expert:innen an den Langzeitdaten der monarchE-Studie, die während des europäischen Krebskongresses (ESMO) 2023 als Late-Breaking-Abstract vorgestellt wurde.

PD Dr. Philipp Jansen, Oberarzt der Klinik für Dermatoonkologie und Phlebologie am Universitätsklinikum Bonn (UKB), wurde jetzt von der der deutschen Gesellschaft für Dermatochirurgie (DGDC) der Publikationspreis 2023 verliehen. In Rahmen einer multizentrischen Studie entwickelte der Dermatologe erfolgreich eine KI-basierte Methode zur Erkennung von Melanom-Metastasen in Lymphknoten-Schnitten. Diese neuen Erkenntnisse wurden bereits in der Fachzeitschrift „European Journal of Cancer“ veröffentlicht (1).

Speicheldrüsenkarzinome sind maligne Tumoren ausgehend von den großen und kleinen Speicheldrüsen im Kopf-Hals-Bereich. Mit über 20 verschiedenen histologischen Subtypen wird dabei eine heterogene Gruppe von Erkrankungen zusammengefasst. Sie werden mit einer Inzidenzrate von weniger als 1 Fall pro 100.000 Menschen pro Jahr als seltene Tumoren klassifiziert und machen somit ca. 5% aller Tumoren im Kopf-Hals-Bereich aus. Fortgeschrittene Erkrankungen, insbesondere in der rekurrenten und/oder metastasierten Situation, erfordern häufig den Einsatz einer Systemtherapie. Die Datenlage zur Therapiestratifizierung ist aufgrund der Seltenheit und Heterogenität der Erkrankungen begrenzt. Zuletzt konnten zahlreiche kleinere Studien eine Effektivität personalisierter Therapieoptionen zeigen. Aktuelle Ansätze und mögliche Therapieoptionen werden im folgenden Übersichtsartikel diskutiert.

Die Entwicklung der Behandlung bösartiger ovarieller Keimzelltumoren ist eine der erfolgreichsten in der Geschichte der gynäkologischen Onkologie. Das Dysgerminom stellt dabei die häufigste Form bösartiger ovarieller Keimzelltumoren dar. Seit der Einführung der Platin-basierten Chemotherapie in den 1980er Jahren liegen die 5-Jahres-Überlebens­raten für Dysgerminome im Frühstadium bei nahezu 100% und für fortgeschrittene Stadien bei 98%. Trotz dieser bemerkenswerten Erfolge bleiben bei der Routinebehandlung viele Fragen offen, die in dieser Zusammenfassung behandelt werden (1). Einerseits hinsichtlich der chirurgischen Therapie, einschließlich Aspekten wie der Notwendigkeit einer routinemäßigen Omentektomie und Lymphadenektomie sowie der Bedeutung einer vollständigen chirurgischen Resektion und der Option einer fertilitätserhaltenden Operation. Andererseits werden die Chemotherapie und die Frage nach der Möglichkeit einer Deeskalation in frühen Stadien und das Potenzial der neoadjuvanten Chemotherapie in fortgeschrittenen Stadien diskutiert. Schließlich wird ein kurzer Überblick über die aktuellen Entwicklungen neuer medikamentöser Behandlungs­schemata gegeben.

Bislang war das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Sacituzumab govitecan (Sg) beim metastasierten dreifach-negativen Brustkrebs in der Zweitlinie zugelassen. Die ADCs der nächsten Generation, wozu auch Sg gehört, unterscheiden sich von den ADCs der 1. Generation durch verbesserte Linker-Technologie mit einem erhöhten Verhältnis von zytotoxischem Arzneimittel zum Antiköper, verbesserter Bindung an das Zielmolekül und einer 10-100-fachen Steigerung der Wirkung von nicht gebunden ADC-Molekülen. Im Juli 2023 kam es zu einer Zulassungserweiterung von Sg durch die Europäische Kommission: Sg kann nun auch als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen (HER2-) Brustkrebs (mBC) eingesetzt werden, die eine endokrin-basierte Therapie und mindestens 2 zusätzliche systemische Therapien im fortgeschrittenen Stadium erhalten haben.

PD Dr. med. Nikolaj Frost, Berlin, Leiter des Lungenkrebszentrum Charite, stellte klar, dass Proben der Lungenbiopsie, die an den Pathologen gesendet werden, häufig winzig klein sind und oft nur Zangenbiopsien aus Bronchoskopien. „Seltenst hat der Pathologe ein Resektat zur Verfügung, wo er sich nach Lust und Laune austoben kann“, sagte Frost. Das heißt für den Alltag, die immunhistochemische Diagnostik soll „sparsam sein“, damit genügend Material übrig bleibt, um die anschließend relevante molekulare Diagnostik durchzuführen, die prädiktive Biomarker ermittelt, die vorhersagen, ob und wie der Patient auf welches Therapieregime besser oder schlechter ansprechen wird (NSCLC: PD-L1-Expression, TMB, Treibermutationen z. B. ALK, BRAF, EGFR, ROS1 etc.).

Die Wirkstoffklasse der Hsp90-Inhibitoren hemmt das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebs und die Bildung von Metastasen – wenn auch vorerst nur in Laborexperimenten. Das berichtet eine Marburger Forschungsgruppe um den Krebsforscher Prof. Dr. Thorsten Stiewe im Fachblatt „Journal of Experimental and Clinical Cancer Research“. Das Team der Philipps-Universität Marburg klärte den molekularen Mechanismus auf, durch den das Gen p53 das Einwandern von Tumorzellen in benachbartes Gewebe fördern kann, statt die Ausbreitung zu verhindern.

Das Zervixkarzinom ist mit einer Inzidenz von jährlich weltweit ca. 500.000 Betroffenen die vierthäufigste Krebserkrankung bei Frauen. In frühen Stadien ist Gebärmutterhalskrebs meist gut heilbar. Die Behandlung des fortgeschrittenen Zervixkarzinoms ist jedoch nach wie vor eine Herausforderung. Die aktuelle Standardversorgung – Radiochemotherapie mit anschließender Brachytherapie – geht mit erheblicher Toxizität einher. Die Raten des vollständigen pathologischen Ansprechens bei Induktionschemotherapie liegen zwischen 11% und 20%. Bezüglich des Überlebens gibt es keinen Unterschied zwischen Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie allein, was auf die Resistenz der Tumorzellen gegen Chemotherapeutika und deren niedrigen Spitzenkonzentrationen innerhalb eines Tumors zurückzuführen ist. Bei einer regionalen Chemotherapie in Form der isolierten hypoxischen Beckenperfusion (HPP, hypoxic pelvic perfusion) sind diese Einschränkungen nicht gegeben. Folgend berichten wir über eine Fallserie von 3 Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom, histologisch Grad G3, die eine Standardbehandlung ablehnten und sich für eine HPP entschieden. Dabei stellen wir hier retrospektive Einzelfälle vor, die in Langzeitintervallen mit der gleichen Methode der HPP behandelt wurden (1, 2).

Bei Frauen mit einem frühen HR+ Mammakarzinom besteht ein erhebliches Rezidivrisiko.^1-4 Welche prognostischen Faktoren beeinflussen, ob und wann Lokalrezidive oder Fernmetastasen auftreten? Register- und Studiendaten zeigen, dass unter anderem das Tumorstadium zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine wichtige Rolle spielt.^4,5

Beim 42. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Senologie e.V. (DGS) gaben Expert:innen beim Symposium „Antikörper-Wirkstoff-Konjugate beim metastasierten Mammakarzinom: Innovationen und Perspektive“ unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Tjoung-Won Park-Simon (Hannover) Einblicke in das Potenzial zielgerichteter Therapieansätze im Rahmen einer nicht-kurativen Behandlung. Im Fokus der Vorträge der Referent:innen PD Dr. Ramona Erber (Erlangen), Prof. Dr. Volkmar Müller (Hamburg) und Prof. Dr. Andreas Hartkopf (Tübingen) sowie der anschließenden Diskussion unter Teilnahme von Dr. Laura Michel (Heidelberg) stand die Betrachtung der aktuellen Studienlage beim HER2-positiven (HER2+) metastasierten Mammakarzinom (mBC) als Basis für die individuelle Therapieentscheidung. Des Weiteren wurden die neuen Möglichkeiten der erweiterten Klassifizierung des HER2-Status durch HER2-low und die damit verbundenen diagnostischen Implikationen eingeordnet.

Welche Effekte hat Schwerelosigkeit (Mikrogravitation) auf Tumorzellen und auf die Wundheilung und wie kann dieses Wissen für neue Strategien zur Bekämpfung von Krebs auf der Erde eingesetzt werden? Für die Erforschung dieser zentralen Fragen führen Wissenschaftler:innen der Abteilung Mikrogravitation und Translationale Regenerative Medizin an der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg unter der Leitung von Prof. Dr. Daniela Grimm verschiedene Zellexperimente im Weltraum durch. Diese werden durch die Raumfahrtagentur im Deutschen Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR) organisiert und finanziert. Als eine der ersten Forschungsgruppen weltweit sind die Magdeburger Forschenden im Rahmen des Projektes SPACEPATHWAY-2 an einem ersten Langzeitbeobachtungs-Experiment von Tumorzellen und der Installation eines von der Raumfahrtagentur im DLR beauftragten, hochauflösenden Fluoreszenzmikroskops auf der Internationalen Raumstation ISS beteiligt. Ziel ist es, einen besseren Einblick in die Prozesse zu erhalten, die in Krebszellen unter Einfluss von Mikrogravitation vor sich gehen und diese für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien im Kampf gegen Krebs zu nutzen.

Forschende haben im Journal Nature Cancer Erkenntnisse über das Überleben von Krebszellen trotz Zelltod-Signalen veröffentlicht (1). Normalerweise werden abgestorbene oder defekte Zellen durch den regulierten Zelltod ersetzt, der durch bestimmte Signalwege ausgelöst wird. Doch Krebszellen scheinen diesem Prozess zu widerstehen und teilen sich ungehemmt. Das Forschungsteam beschreibt nun erstmals die Flatliner-Zellen, die trotz der Aktivierung von Zelltod-Signalen weiterleben und dabei ihre Eigenschaften verändern. Die Entdeckung der Flatliner-Zellen eröffnet neue Perspektiven für die Entwicklung zielgerichteter Krebstherapien.

Damit solide Tumoren effizient wachsen können, benötigen sie in der Regel Unterstützung durch nicht entartete, körpereigene Zellen in ihrer Umgebung. Durch die Kommunikation dieser Zellen untereinander entstehen im Umfeld des Tumors wachstumsfördernde Netzwerke. Forschende der Goethe-Universität Frankfurt haben mit Unterstützung der Wilhelm Sander-Stiftung solche Netzwerke untersucht. Dabei haben sie zum einen festgestellt, dass diese Netzwerke sehr widerstandsfähig gegenüber Interventionen sind. Doch gelang es den Forschenden auch, mögliche Schwachstellen zu identifizieren.

Wissenschaftler:innen unter Federführung der Universität Leipzig haben eine wegweisende Anwendung des wissenschaftlichen Fachgebiets der „Physics of Cancer“ in der Onkologie gefunden. Dies markiert einen Meilenstein für das neue wissenschaftliche Gebiet, das erstmals deren Anwendbarkeit in der Medizin belegt. Basierend auf Gewebe- und Zellmechanik sowie dem Einsatz von maschinellem Lernen, haben sie einen Marker für die Beweglichkeit von Krebszellen in der digitalen Pathologie entwickelt. Die neue Information über Brusttumore, die der Marker liefert, verbessert die die Vorhersage des Riskos für das Auftreten von Metastasen selbst nach einem Jahrzehnt. Ihre neuen Erkenntnisse haben die Forschenden gerade im renommierten Fachjournal „Physical Review X“ veröffentlicht.

Ein Team an Forschenden von Helmholtz Zentrum München hat einen spezifischen Mechanismus aufgedeckt, der in der Lage ist, den Zelltod in Krebszellen durch die pharmakologische Beeinflussung von Ferroptose zu fördern. Ferroptose ist eine Form des regulierten oxidativen Zelltods und spielt eine Rolle bei der Behandlung von therapieresistenten und metastasierenden Krebsarten. Daher hat sich ein Eingreifen in den Ferroptoseprozess durch eine Beeinflussung körpereigener Abwehrsysteme als vielversprechende Strategie im Kampf gegen Krebs herausgestellt. Die Forschenden haben nun festgestellt, dass die Ferroptose-sensibilisierende Wirkung der Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH)-Blocker durch die Hemmung des Ferroptose-Suppressorproteins 1 (FSP1) erfolgt. Diese neuen Erkenntnisse bestätigen die entscheidende Rolle von FSP1 bei der Ferroptose-Überwachung von Krebszellen und können die zukünftige Entwicklung und Weiterentwicklung von FSP1-Blockern als wirksame Krebstherapien vorantreiben. Die Ergebnisse wurden nun in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht (1).