ASH

Erkrankte mit Multiplem Myelom profitierten von Ciltacabtagen Autoleucel (Cilta-Cel) am meisten, wenn sie das Zellprodukt in früheren Linien erhielten. Zu diesem Schluss kam ein Forschungsteam nach einer Auswertung von Daten aus der Phase-III-Studie CARTITUDE-4 (CART4) und der Phase-Ib/II-Studie CARTITUDE-1 (CART1). Sie setzten Biomarker aus peripherem Blut und Knochenmark mit dem progressionsfreien Überleben (PFS) und der Anzahl der Vorbehandlungslinien in Korrelation. Dabei zeigte sich: Ein längeres PFS war mit einer höheren „Fitness“ peripherer Immunzellen in früheren Linien assoziiert [1]. Ab drei Vortherapien schien die Abnahme dieser Fitness ein Plateau zu erreichen. 

Kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKis) haben als Monotherapie bei rezidiviertem oder refraktärem (R/R) follikulärem Lymphom (FL) eine klinische Wirksamkeit gezeigt. Jedoch sind die Ergebnisse hinsichtlich Ansprechraten und progressionsfreiem Überleben (PFS) begrenzt. Nemtabrutinib, ein potenter, nicht-kovalenter, reversibler BTKi, der einmal täglich (QD) oral (PO) eingenommen wird, hat schon eine vielversprechende Antitumoraktivität bei verschiedenen B-Zell-Malignomen gezeigt. Während des diesjährigen ASH-Kongresses wurde die aktualisierte Wirksamkeit und Sicherheit aus Kohorte G der Phase-II-Studie bellwave-003 vorgestellt [1].

In der Phase-Ib-Studie MonumenTAL-2 erreichten Erkrankte mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (rrMM) unter Kombination des bispezifischen Antikörpers Talquetamab (Tal) mit Pomalidomid (Pom) tiefe und dauerhafte Therapieantworten. Das auf dem ASH 2025 präsentierte Update zu Sicherheit und Wirksamkeit mit median 20,7 Monaten Nachbeobachtungszeit untermauerte jetzt vorherige Auswertungen [1]. Seit der primären Analyse kam es zu keinen neuen Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen, was laut den Forschenden die Langzeitverträglichkeit der Kombination unterstreicht.

Der Start des zweiten Teils der offenen randomisierten Phase-III-Studie MagnetisMM-6 wird in Kürze erwartet. Ziel der Studie ist es, bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem (ND) Multiplen Myelom (MM), die nicht für eine Transplantation (TI) geeignet sind, den bispezifischen Antikörper Elranatamab plus Daratumumab und Lenalidomid (EDR) mit dem DVRd-Standard (Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason) zu vergleichen. Die Dosisfindung aus dem ersten Teil der Studie war erfolgreich.

In der italienischen prospektiven Beobachtungsstudie CART-SIE war eine Reaktivierung des Cytomegalovirus (CMV) bei Patient:innen mit B-Zell-Lymphom, die eine chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie erhielten, mit einem signifikant schlechteren Gesamtüberlebens (OS) und progressionsfreien Überleben (PFS) verbunden. Etwa 11% der Betroffenen zeigten eine CMV-Reaktivierung nach CAR-T-Zelltherapie.

Rezidivierte oder refraktäre follikuläre (FL) und diffus-großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) sprechen gut auf die beiden neuartigen bispezifischen CD20xCD3-Antikörper Mosunetuzumab und Glofitamab an. Der Next-Generation-Immunmodulator Golcadomid stellt ein anderes Therapieprinzip dar und hat ebenfalls vielversprechende Wirksamkeit in diesen Indikationen gezeigt; er wurde deshalb in einer Phase-Ib-Studie, die beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Orlando vorgestellt wurde, in zwei Armen mit je einem der beiden T-Zell-Engager kombiniert (1).

Die dreiarmige AMPLIFY-Studie hatte bei Erkrankten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) die Überlegenheit der rein oralen, zeitlich begrenzten Erstlinien(1L)-Therapie mit Acalabrutinib/Venetoclax (AV) +/- Obinutuzumab (AVO) gegenüber einer Chemoimmuntherapie (CIT) gezeigt und zur Zulassung von AV/AVO geführt (1). Allerdings ist aus der GAIA/CLL13-Studie bekannt, dass bestimmte genetische Faktoren wie ein unmutierter IGHV-Status oder ein positiver NOTCH1-Status auch bei zielgerichteten Therapien mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert sein können (2). Eine bei der Jahrestagung der American Society of Hematalogy (ASH) 2025 vorgestellte exploratorische Analyse der AMPLIFY-Studie untersuchte nun den Zusammenhang zwischen verschiedenen prognostischen Mutationen und dem klinischen Outcome der Patient:innen hinsichtlich der Endpunkte PFS und „Zeit bis zur nächsten Therapie“ (Time to next treatment, TTNT) vor (3) – mit dem Ziel, zukünftig noch rationalere Therapieentscheidungen treffen zu können.

In der Phase-II-Studie ABA2 wurde das immunmodulatorische Agens Abatacept zur Prävention der akuten Graft-versus-Host-Disease (aGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) erprobt, zusätzlich zur Standardprophylaxe mit einem Calcineurin-Inhibitor + Methotrexat (CNI/MTX). Auf Basis der Ergebnisse erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) dem Wirkstoff in 2021 eine Zulassung für diese Indikation. Mit Probenmaterial aus ABA2 gingen Forschende dem Mechanismus von aGvHD-Durchbrüchen unter CNI/MTX weiter nach, und der Frage, wie Abatacept diese unterbindet [1]. Dabei entdeckten sie einen neuen zentralen Regulator der inflammatorischen T-Zell-Alloproliferation, die solche Durchbrüche antreibt: Den Transkriptionsfaktor HOBIT.

Dass die zeitlich limitierte Kombinationstherapie aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (Ven) und einem Anti-CD20-Antikörper bei Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zu tiefen Remissionen und einer langfristigen Immunrekonstitution führt, ist bereits bekannt [1]. Nun zeigen aktuelle Daten der Phase-III-Studie CRISTALLO, vorgestellt bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025, dass die zeitlich limitierte Behandlung mit Ven und Obinutuzumab (VenO) auch im Erstlinien (1L)-Setting bei Behandelten mit tiefem Ansprechen – im Sinne einer nicht nachweisbaren messbaren Resterkrankung (MRD) – zu einer allmählichen Immunrekonstitution führt [2]. Ganz nebenbei wurde einmal mehr die Sicherheit und überlegene Wirksamkeit einer zeitlich begrenzten Therapie mit VenO gegenüber der Chemoimmuntherapie mit FCR* oder BR^# im längeren Zeitverlauf untermauert [2].

Erythrozyten-Transfusionen sollten wo immer möglich vermieden werden. In der Chirurgie lassen sie sich zumindest reduzieren, wenn man intraoperativ Tranexamsäure verabreicht: Das zeigt eine große kanadische Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando präsentiert wurde.

Die präzise Differenzierung angeborener Störungen der Knochenmarksfunktion ist wegen der häufig überlappenden klinischen und pathologischen Zeichen schwierig. Da es sich um monogenetisch verursachte Erkrankungen handelt, ist eine genetische Diagnose obligat, aber über die optimale Methode besteht noch keine Einigkeit. Eine beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Orlando vorgestellte Studie lässt die Sequenzierung des gesamten Transkriptoms als die effektivste Technologie erscheinen.

KLN-1010 ist eine In-vivo-CAR‑T-Zell-Therapie. Das heißt, statt T‑Zellen aus dem Blut zu entnehmen, sie im Labor gentechnisch umzuprogrammieren und dann zurück zu infundieren wie bei der klassischen Ex‑vivo-CAR‑T-Zell-Therapie erzeugt KLN-1010 die CAR‑T-Zellen direkt im Körper. Zielstruktur ist der Oberflächenmarker BCMA. Während des diesjährigen ASH-Kongresses wurden die vorläufigen Ergebnisse aus der Studie inMMyCAR am Menschen vorgestellt [1].

In einer ersten Studie erreichten Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (RR) Multiplen Myelom (MM) ein tiefes und anhaltendes Ansprechen nach einer gegen GPRC5D gerichteten Zell-Therapie mit chimären Antigenzezeptor (CAR)-T-Zellen. Erste explorative Ergebnisse zeigen, dass sich lösliches B-Zell-Reifungsantigen (sBCMA) im Serum und der Status der minimalen Resterkrankung (MRD) als prognostische Biomarker für das Ansprechen nach T-Zell-Therapie eignen könnten [1].

Auch mit der verfeinerten Variante der R-CHOP*-Immunchemotherapie, bei der Vincristin durch das Antikörper-Toxin-Konjugat Polatuzumab Vedotin ersetzt wird (R-Pola-CHP), bleiben noch Optimierungsspielräume für die Erstlinientherapie des diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL). Ein neues Immuntoxin, das mit dem Antikörper Zilovertamab an das auf den meisten lymphatischen Malignomen exprimierte Oberflächenmolekül ROR-1 (Receptor tyrosine kinase-like Orphan Receptor 1) andockt, wurde deshalb in der europäisch-koreanischen Phase-II-Studie WaveLINE-007 getestet. Deren zweite Interimsanalyse wurde beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Orlando vorgestellt [1].

Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) haben sich in den letzten Jahren in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des kleinen lymphozytischen Lymphoms (SLL) fest etabliert, insbesondere der kovalente Inhibitor Ibrutinib. Eine globale Phase-III-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando, USA, vorgestellt wurde, verglich beim neu-diagnostizierten CLL/SLL einen neuen nicht-kovalenten BTK-Inhibitor, Pirtobrutinib, randomisiert mit einer Immunchemotherapie aus Bendamustin und Rituximab (BR).

Die aggressiv verlaufende blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie (BPDCN) ist eine sehr seltene maligne Erkrankung, die sich an verschiedenen Organen manifestieren kann – betroffen sind typischerweise Haut, Blut, Knochenmark, seltener auch Lymphknoten und das zentrale Nervensystem (ZNS). Aufgrund ihrer Abstammung von plasmazytoiden dendritischen Zellen geht die BPDCN mit einer Überexpression von CD123 (Interleukin-3-Rezeptor alpha) einher. Das einzige für die Therapie der BPCDN zugelassene Medikament ist Tagraxofusp – ein First-in-class-Inhibitor gegen CD123. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 wurde eine Phase-II-Studie vorgestellt, die Tagraxofusp in Kombination mit Azacitidin und Venetoclax untersuchte. Die Triplet-Therapie erwies sich als wirksame und vielversprechende Option bei unbehandelter, aber auch rezidivierter/refraktärer (r/r) BPDCN [1].

Die Therapie der Immunthrombozytopenie (ITP) hat in den letzten beiden Jahrzehnten Fortschritte gemacht, ist aber noch weit von einer sicheren Heilung entfernt. Ein neuer Antikörper gegen einen Signalweg, der die Funktion von B-Lymphozyten beeinflusst, könnte eine weitere Verbesserung bringen, wie eine Phase-II-Studie zeigt, die bei der Jahrstagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando vorgestellt wurde [1].

NXT007 ist ein chimärer, bispezifischer, humanisierter Antikörper der nächsten Generation, der durch Modifikation des bispezifischen Antikörpers Emicizumab entwickelt wurde. Er verbindet bei Erkrankten mit Hämophilie A den aktivierten Gerinnungsfaktor IX und den Gerinnungsfaktor X im Tenase-Komplex und ahmt so die Funktion des bei der Hämophilie A fehlenden aktivierten Faktor VIII (FVIIIa) nach; auf diese Weise wird die intrinsische Tenase‑Aktivität wiederherstellt [1]. Aktuelle Phase-I/II-Daten der globalen MAD-Studie, vorgestellt bei der Jahrestagung der American Society of Hematology, zeigen, dass NXT007 in allen geprüften Dosierungen gut verträglich war und – in puncto Wirksamkeit – mit niedrigen annualisierten Blutungsraten einherging [2].

Die Phase‑III-Studie Majes-TEC-3 evaluiert bei Erkrankten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) nach 1–3 vorherigen Therapielinien die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination aus dem bispezifischen Antikörper Teclistamab und dem Anti-CD38-Antikörper Daratumumab gegenüber den Standardtherapien Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason (DPd) oder Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason (DVd). Wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 zu hören war, erreichte die Studie nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von nahezu 3 Jahren den primären Endpunkt einer Überlegenheit hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) – und zwar in bisher nicht gekanntem Ausmaß. Mehr noch: In der als Late Breaking Abstract vorgestellten Zwischenanalyse zeigte die innovative Zweifachkombination gegenüber den Tripletten bereits eine signifikante Überlegenheit beim Gesamtüberleben (OS) [1].