EHA 2025

CML: Frühe Wirksamkeit bei Resistenzen: ELVN-001 punktet in Phase 1

Dr. med. vet. Bettina Brincker

12.06.2025

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Obwohl inzwischen einige Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) verfügbar sind, bilden viele Patient:innen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) Resistenzen aus oder erleben Verträglichkeitsprobleme [1, 2]. Dies gilt insbesondere dann, wenn bereits mehrere Therapielinien absolviert wurden. Vor diesem Hintergrund wurde ELVN-001, ein selektiver Inhibitor des aktiven Zentrums von BCR::ABL1 entwickelt.

Erste klinische Ergebnisse liefern jetzt vielversprechende Erkenntnisse über die Verträglichkeit und die potenzielle Wirksamkeit dieses innovativen Therapieansatzes bei der CML [3]. Die Daten wurden auf dem diesjährigen Kongress der European Hematology Association (EHA) vorgestellt.

ELVN-001 ist ein hochselektiver Tyrosinkinase-Inhibitor und weist eine breite präklinische Aktivität gegen natives und mutiertes BCR::ABL1 auf. Natives BCR::ABL1 bezeichnet die ursprüngliche, nicht weiter veränderte Fusionsform, meist p210 BCR::ABL1, wie sie klassischerweise bei der CML vorkommt. Mutiertes BCR::ABL1 bezeichnet eine veränderte Form des Fusionsproteins, in der zusätzliche Punktmutationen im ABL1-Anteil auftreten – typischerweise solche, die Resistenzen gegenüber Tyrosinkinase-Inhibitoren vermitteln. Ein bekanntes Beispiel ist die T315I-Mutation

Der Inhibitor wurde entwickelt, um den Bedarf an einem ATP-kompetitiven TKI mit besserer Wirksamkeit und optimiertem Verträglichkeitsprofil zu decken und gleichzeitig klinisch relevante Resistenzmutationen, einschließlich T315I sowie Asciminib-Resistenzmutationen, zu therapieren.

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ENABLE-Studie schloss stark vorbehandeltes CML-Patientenkollektiv ein

Im Rahmen der Phase-Ia/Ib Studie ENABLE werden die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und erste Wirksamkeitsdaten von ELVN-001 bei vorbehandelten CML-Patient:innen geprüft. Bis zum 21. Januar 2025 wurden 74 Patient:innen eingeschlossen, darunter 63 mit typischen Transkripten und ohne T315I-Mutationen. Die Proband:innen waren im Median 57,5 Jahre alt und stark vorbehandelt: 66% hatten bereits 3 oder mehr TKIs erhalten, darunter Ponatinib (45%) und Asciminib (57%). Hauptgrund für den Wechsel der Vortherapie war meist mangelnde Wirksamkeit. Alle Teilnehmer:innen erhielten ELVN-001 oral in Dosierungen zwischen 10 und 160 mg täglich. Im Laufe der Analyse wurde die molekulare Response zu Studienbeginn, alle 4 Wochen über 6 Zyklen und anschließend alle 12 Wochen bewertet. Die Wirksamkeit erfasste das Wissenschaftlerteam als kumulative Rate der Major Molekularen Remission (MMR) nach 24 Wochen, definiert als BCR-ABL-Wert < 0,1%.

Sicherheitsprofil von ELVN-001 wurde früh positiv bewertet

ELVN-001 zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen waren selten (4,1%). Bei einer medianen Expositionsdauer von ca. 26 Wochen blieben 61 (82%) Patient:innen in der Behandlung, 3 (4,1%) brachen diese aufgrund unerwünschter Ereignisse ab, 9 (12%) aufgrund mangelnder Wirksamkeit und 1 (1,4%) aufgrund einer Protokollabweichung. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1/2). Schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) traten bei 15% der Patient:innen auf, dabei handelte es sich am häufigsten um Thrombozytopenien und Neutropenien (je 5,6%). Insgesamt kam es bei weniger als 10% bzw. 5% der Patient:innen zu Unterbrechungen oder Reduzierungen der Dosierung.

ENABLE-Studienergebnisse zeigen vielversprechende Wirksamkeit in Phase 1

Von 36 auswertbaren Patient:innen erreichten 44% (16/36) nach 24 Wochen eine MMR. Besonders bemerkenswert: 40% (10/25) der Patient:innen, die auf ihre letzte TKI-Therapie resistent waren, erreichten unter ELVN-001 eine MMR. Auch 36% (9/25) der Patient:innen mit Vorbehandlung durch Asciminib oder Ponatinib sprachen an, darunter ein Patient mit bekannter Asciminib-Resistenzmutation (A337T). Diejenigen Probanden, die eine MMR erreichten oder aufrechterhielten, blieben bis zum Datenstichtag in Remission.

ELVN-001 könnte neue Option bei begrenzter Behandlungsmöglichkeiten sein

Aufgrund seines pharmakologischen Profils hat ELVN-001 das Potenzial, bei guter Verträglichkeit ein tiefes molekulares Ansprechen bei vorbehandelten CML-Patient:innen zu erreichen. Die frühen klinischen Ergebnisse zeigen ein vielversprechendes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil bei dieser Patientengruppe, einschließlich solcher mit Resistenzen gegen etablierte TKIs wie Asciminib. ELVN-001 könnte für Onkolog:innen zukünftig eine wichtige therapeutische Option darstellen. Weitere Daten aus der laufenden Studie werden erwartet.