Graft-versus-Host-Disease (GvHD)

Stammzelltransplantierte Patient:innen mit fortgeschrittener chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) nach mehreren Vortherapien benötigen eine gleichzeitige Blockade multipler Signalwege. Eine auf dem EHA präsentierte multizentrische Studie belegt die Wirksamkeit und Sicherheit der dualen JAK/ROCK-Inhibition bei Patient:innen mit mehrfach vorbehandelter, Ruxolitinib-refraktärer cGvHD [1].

Eine retrospektive Studie mit 106 Patient:innen nach allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) zeigt signifikante Zusammenhänge zwischen spezifischen Zytokinen und dem Auftreten sowie der Schwere der akuten GvHD. Besonders sST2 (soluble Suppression of Tumorigenicity 2) erwies sich als vielversprechender prädiktiver Marker über alle untersuchten Zeitpunkte [1].

Ein neues Prophylaxe-Regime aus Post-Transplant-Cyclophosphamid (PTC), Bortezomib und Abatacept (=ABC) soll die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) verhindern – ohne Calcineurin- oder mTOR-Inhibitoren und mit einer geplanten Gesamtdauer von nur 4 Wochen. In der laufenden Phase-I/II-Studie (NCT06681922)* waren akute und chronische GvHD-Raten bislang niedrig; eine PTC-Dosisreduktion ging mit schnellerem Engraftment einher, ohne dass in den bislang verfügbaren Daten Nachteile bei GvHD, Rezidiv oder Immunrekonstitution sichtbar wurden [1].

Myelodysplastische Neoplasien (MDS) sind klonale Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen, die durch ineffektive Hämatopoese, Zytopenien und Dysplasien sowie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) gekennzeichnet sind. Die Erkrankung betrifft vorwiegend ältere Erwachsene mit einem medianen Erkrankungsalter von ≥ 70 Jahren. Bei jüngeren Patient:innen unter 50 Jahren treten MDS deutlich seltener auf, weshalb für diese Altersgruppe nur wenige Daten vorliegen. Jüngere Patient:innen weisen jedoch häufig spezifische klinische, genetische und prognostische Besonderheiten auf. Gerade bei de novo diagnostizierten MDS in dieser Altersgruppe sollte eine umfassende genetische Diagnostik erfolgen, um mögliche Keimbahnmutationen zu identifizieren, wie sie im Rahmen hereditärer Prädispositionssyndrome vorkommen können. Solche genetischen Veränderungen können nicht nur die Prognose und das Ansprechen auf Therapien beeinflussen, sondern auch für die familiäre Beratung und das Spenderscreening im Rahmen einer allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) relevant sein.

In der Phase-II-Studie ABA2 wurde das immunmodulatorische Agens Abatacept zur Prävention der akuten Graft-versus-Host-Disease (aGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) erprobt, zusätzlich zur Standardprophylaxe mit einem Calcineurin-Inhibitor + Methotrexat (CNI/MTX). Auf Basis der Ergebnisse erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) dem Wirkstoff in 2021 eine Zulassung für diese Indikation. Mit Probenmaterial aus ABA2 gingen Forschende dem Mechanismus von aGvHD-Durchbrüchen unter CNI/MTX weiter nach, und der Frage, wie Abatacept diese unterbindet [1]. Dabei entdeckten sie einen neuen zentralen Regulator der inflammatorischen T-Zell-Alloproliferation, die solche Durchbrüche antreibt: Den Transkriptionsfaktor HOBIT.

50% der transplantierten Patient:innen entwickeln eine chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD), die damit die häufigste Spätkomplikation nach allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) darstellt. Neben dem Rezidiv der Grunderkrankung ist sie die wichtigste Ursache für Morbidität und Mortalität (ca. 25%) nach Transplantation. In der Mehrzahl der Fälle manifestiert sich die cGvHD 3 Monate bis 2 Jahre nach alloSCT. In den letzten 2 Jahrzehnten hat die Inzidenz der cGvHD zugenommen, was u.a. dem steigenden Patientenalter und der zunehmenden Anzahl nicht verwandter Spender:innen zugerechnet wird [1].

Im Rahmen eines virtuellen Pressegesprächs wurden aktuelle Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Belumosudil präsentiert. Die Ergebnisse der retrospektiven Real-World-Studie ROCKreal waren zuvor auf der 51. EBMT-Jahrestagung in Florenz vorgestellt worden. „Die Daten zeigen, dass Belumosudil in einem realen klinischen Umfeld höhere Ansprechraten im Vergleich zu den bisher verfügbaren Therapieoptionen erzielen kann“, sagte Prof. Dr. Daniel Wolff, Regensburg. „Und sie sprechen dafür, dass sich die positiven US-Daten auch auf europäische cGvHD-Patient:innen übertragen lassen.“

Methotrexat (MTX) stellt bislang einen zentralen Baustein in der Prophylaxe der Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) dar. Die Anwendung von MTX ist jedoch mit unerwünschten Nebenwirkungen wie einer verzögerten hämatopoetischen Regeneration und oraler Mukositis assoziiert. Im Rahmen des Kongresses der European Hematology Association (EHA) 2025 wurden nun Studienergebnisse präsentiert, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit eines humanisierten, monoklonalen Anti-CD25-Antikörpers als Alternative zu MTX zur GVHD-Prophylaxe bei Patient:innen untersucht wurde, die zuvor eine CAR-T-Therapie und anschließend eine HSCT erhalten hatten [1].

Bei der allogenen Stammzelltransplantation von einem gematchten Verwandten-Spender wird zur Prophylaxe einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) bisher routinemäßig ein Calcineurin-Inhibitor (Cyclosporin oder Tacrolimus) in Kombination mit einem Antimetaboliten (Methotrexat oder Mycophenolat) gegeben. In einer randomisierten US-amerikanischen Studie schien die Zugabe von Cyclophosphamid zu dieser Kombination das GvHD- und rezidivfreie Überleben nach einem Jahr zu verlängern. Die Australasian Leukaemia and Lymphoma Group stellte bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Mailand eine weitere Phase-III-Studie vor, der zufolge man den Antimetaboliten weglassen kann und dennoch ein erheblich besseres Resultat erzielt als mit Calcineurin-Inhibitor und Methotrexat.

Fortschritte in der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) haben die Überlebenschancen vieler Patient:innen mit hämatologischen Erkrankungen erheblich verbessert. Auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 wurden neue Daten zu langfristigen Überlebensraten und Risikofaktoren bei Patient:innen vorgestellt, die 2 Jahre nach einer HSCT krankheitsfrei überlebt haben. Im Mittelpunkt stand dabei insbesondere die Rolle der Cyclophosphamid (PTCy)-basierten Prophylaxe gegen die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD).

Die Prophylaxe der Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) mittels posttransplantativem Cyclophosphamid (PTCy) ist ein etabliertes Verfahren, geht jedoch häufig mit erheblichen Nebenwirkungen einher. Auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 wurden nun erste Ergebnisse einer Studie vorgestellt, die eine reduzierte PTCy-Dosis bei Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) untersuchte [1].

Das Darmmikrobiom und seine Stoffwechselprodukte, sog. mikrobielle Metaboliten, können das Immunsystem beeinflussen und so die Effektivität von Immuntherapien wie der Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) oder der CAR-T-Zell-Therapie modulieren. Eine Dysbiose, also eine Ungleichheit der Darmmikrobiota, die durch eine reduzierte Vielfalt, eine Überwucherung schädlicher Keime und eine Verringerung nützlicher Bakterien gekennzeichnet ist, reduziert die Effektivität von Immuntherapien. Mikrobielle Metaboliten wie kurzkettige Fettsäuren (SCFAs), Gallensäuren und Tryptophan-Derivate zeigen immunmodulatorische Effekte. Einige dieser Metaboliten können die ICB-Wirksamkeit steigern oder sind mit einem protektiven Effekt vor Nebenwirkungen der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) assoziiert. Breitbandantibiotika reduzieren mikrobielle Vielfalt und wirken sich negativ auf die Therapiewirksamkeit aus. Mikrobielle Metaboliten sowie diätetische Interventionen und lebende Biotherapeutika werden aktuell in klinischen Studien untersucht und besitzen das Potenzial, die Wirksamkeit von Immuntherapien signifikant zu beeinflussen.

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) wird zur Therapie einer Vielzahl maligner und nicht-maligner Erkrankungen durchgeführt. Neben der etablierten Anwendung von frisch gewonnenen peripheren Blutstammzellen (PBSC) stehen seit Januar 2024 ungerichtete kryokonservierte PBSC-Präparate (adult donor cryo­preserved units, ADCU) als weitere Behandlungsoption zur Verfügung. ADCU bieten entscheidende Vorteile: 1. Eine signifikant reduzierte Time-to-Transplant dank einer 100%igen Verfügbarkeit der Präparate mit bekannter Zellkomposition und Spezifikation und 2. die Möglichkeit einer optimierten Planung von Konditionierung und Transplantation entsprechend dem aktuellen Bedürfnis des Patienten*. Dies ist insbesondere für dringlich zu transplantierende Patienten von Bedeutung. 3. Zudem kann bereits vor der Konditionierung sichergestellt werden, dass ein ausreichend wirksames und sicheres Präparat vorliegt. 4. Das Präparat wird mit zugelassenen und validierten Methoden hergestellt, geprüft und transportiert. Aktuelle Studien zeigen für kryokonservierte, allogene PBSC-Präparate ein mit frischen Präparaten vergleichbares klinisches Outcome und somit eine vergleichbare Wirksamkeit [1-4].

Etwa 50% der Patient:innen mit chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) sprechen nicht oder nicht ausreichend auf Erst- und Zweitlinientherapien an. Es besteht dringender Bedarf an Drittlinienoptionen, für die bereits vielversprechende Studiendaten vorliegen, aber noch keine EU-Zulassungen bestehen.

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist eine potenziell kurative Therapieoption von schweren malignen und nicht-malignen hämatologischen Erkrankungen. Als häufige Komplikation nach alloSCT kann es zu einer Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD) kommen, die mit einer hohen Morbidität einhergeht und wesentlich zur Non-relapse-Mortalität (NRM) nach alloSCT beiträgt. Pathophysiologisch wird eine GvHD durch eine Immunreaktion der Spenderzellen gegen Empfängergewebe ausgelöst, die auf einer Immunisierung der Spenderzellen gegen fremde HLA-Antigene oder gegen HLA-I-Antigen-präsentierende polymorphe Peptidketten, sog. minor HLA-Antigene, basiert. Auf die Epidemiologie, Risiko­faktoren, Pathophysiologie und Symptomatik der GvHD wurde bereits in einem Artikel in der JOURNAL ONKOLOGIE Sonderausgabe Hämatologie 2022 eingegangen (1). Der folgende Bericht soll insbesondere neue Entwicklungen im Bereich der Prophylaxe und Therapie von GvHD und aktuelle Studienergebnisse vorstellen.

Die Deutsche Knochenmarkspenderdatei (DKMS) Stiftung Leben Spenden hat Prof. Dr. Robert Zeiser mit dem DKMS Mechtild Harf Wissenschaftspreis 2024 ausgezeichnet. Mit der Auszeichnung würdigt sie die Lebensleistung international renommierter Mediziner:innen und Wissenschaftler:innen im Bereich der Stammzelltransplantation und zellulären Therapien.

Eine aktuelle Phase-Ib/II-Studie untersucht die Wirksamkeit von Actileucel, einem innovativen Zellprodukt zur Vorbeugung der Graft-versus-Host Disease (GvHD). Dabei liegt der Fokus auf der Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit der Therapie sowie der Untersuchung der Häufigkeit und des Schweregrads der GvHD. Actileucel ist die erste Zelltherapie, die regulatorische T-Zellen von einem unabhängigen Fremdspender nutzt, ohne passende Gewebemerkmale zu benötigen.

Die häufigste Zelltherapie gegen Krebserkrankungen ist die allogene Stammzelltransplantation. Nach dieser lebensrettenden Behandlung kann vor allem eine schwerwiegende Komplikation auftreten: die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD). Bisher wurde diese Erkrankung in 4 Schweregrade unterteilt. Ein deutsches Forschungskonsortium hat nun ein System entwickelt und validiert, in dem sich bis zu 12 Schweregrade unterscheiden lassen. Die Ergebnisse wurden kürzlich in „Nature Communications“ veröffentlicht (1).

Nach Stammzelltransplantationen kann es passieren, dass die gespendeten Immunzellen den Körper der Patient:innen angreifen. Forschende der Technischen Universität München (TUM) und des Universitätsklinikums Regensburg (UKR) haben herausgefunden, dass die Graft-versus-Host-Reaktion deutlich seltener auftritt, wenn im Darm bestimmte Mikroorganismen vorhanden sind. In Zukunft könnte man diese schützende Zusammensetzung des Mikrobioms vielleicht gezielt herbeiführen.