Everolimus | Beiträge ab Seite 3

Die AGO Kommission Mamma aktualisiert jährlich ihre Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms. Praxisrelevante Veränderungen gab es insbesondere im Bereich der endokrinen Therapie. Neu ist zudem die AGO-App, die kostenlos zum Download zur Verfügung steht.

Fortschritte beim Mammakarzinom wurden in den letzten Jahren vor allem durch die Implementierung neuer medikamentöser Therapieansätze erzielt, gleichzeitig oft einhergehend mit der Aufklärung molekularer Resistenzmechanismen gegenüber konventionellen Therapien. Bei keiner anderen Subgruppe steht mittlerweile ein derart breites Spektrum verschiedener Therapieoptionen zur Verfügung wie beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom. Waren es initial vor allem Antiöstrogene und Aromatasehemmer, die bis zum Eintritt einer endokrinen Resistenz zum Einsatz kamen, so ergänzen in letzter Zeit sukzessive zielgerichtete Substanzen das therapeutische Repertoire. Bis vor kurzem war es üblich, bei abnehmender Sensitivität gegenüber antihormonell wirksamen Medikamenten im Verlauf einer metastasierten Erkrankung vermehrt Zytostatika ins Spiel zu bringen. Inzwischen gelingt es jedoch ­immer besser, derartige Resistenzen durch die gleichzeitige Blockade molekularer Signalwege zu überwinden.

Das maligne Pleuramesotheliom (MPM) ist eine seltene Erkrankung, die vom Rippenfell ausgeht und als Signaltumor für eine Asbestexposition gilt. Die Latenz zwischen Exposition und Auftreten der Erkrankung beträgt über 20 Jahre. Die Inzidenz liegt in Deutschland bei etwa 2/100.000 mit erheblichen regionalen Unterschieden, Männer sind 3-4 mal häufiger betroffen. Histologisch am häufigsten ist der prognostisch günstigere epitheloide gefolgt vom sarkomatoiden und biphasischen Subtyp. Der Altersgipfel bei Diagnosestellung ist stetig gestiegen und liegt nun bei über 80 Jahren. Auch aufgrund des flächenhaften Wachstums ist das MPM eine schwer behandelbare Krankheit, die in der Regel nicht heilbar ist. Neben chirurgischen Maßnahmen zur Diagnosesicherung, zur Kontrolle von begleitenden Pleuraergüssen und zur Tumorreduktion spielt die systemische Therapie eine wesentliche Rolle bei der Versorgung von Patienten mit MPM. Die folgende Arbeit gibt eine Übersicht über die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten inklusive innovativer Ansätze.

Einige der auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) vorgestellten Daten können dazu beitragen, die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms zu erleichtern. Dieses Resümee zog Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, im Rahmen eines Fachpresse-Workshops der POMME-med GmbH.

Die Immun-Checkpoint-Modulatoren sind inzwischen in der Therapie von Tumorerkrankungen fest etabliert und haben zu einem Paradigmenwechsel in der Onkologie geführt. So können Patienten profitieren, deren Tumorerkrankungen bislang durch herkömmliche Therapien nur wenig beeinflusst werden konnten. Darüber hinaus kann insbesondere das Gesamtüberleben bei einem Teil der Patienten signifikant verlängert werden. Neue Kombinationen zeigen in frühen Studien aussichtsreiche Ergebnisse und werden die Ansprechraten vermutlich weiter erhöhen. Autoimmunnebenwirkungen sind allerdings zu beachten, die gerade bei Kombinationstherapien auch stark ausgeprägt sein können. Eine umfassende Patientenschulung und Betreuung durch den behandelnden Arzt ist unerlässlich. Zukünftige Entwicklungen zielen daher darauf ab, Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen und die Nebenwirkungsrisiken besser prädizieren, um die Risiko-Nutzen-Bewertung dieser Therapieform zu optimieren und zu personalisieren. Die Immuntherapie hat mit Hilfe der Immun-Checkpoint-Modulation einen großen Durchbruch erzielt. Erstmals konnte eine gute Wirksamkeit in der Behandlung einer Vielzahl von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen erzielt werden. Wie wirken diese neuen Therapien, welche Nebenwirkungen haben sie und was können wir von der Zukunft erwarten? Diesen Fragen soll im nachfolgenden Artikel nachgegangen werden.

Mit verschiedenen Wirksubstanzen konnte ein Überlebensvorteil gegenüber dem mTOR-Inhibitor Everolimus in der Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) gezeigt werden. Hierzu zählt auch die Therapie mit dem PD-1-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab. Manuela Schmidinger, Wien, legte bei einem BMS-Symposium anlässlich der Jahrestagung der ESMO den Schwerpunkt ihres Vortrags auf den aktuellen Stand der Immuntherapie mit Nivolumab beim mRCC.

Das „Beste des Jahres 2016“ aus Hämatologie, Onkologie und Translationaler Forschung präsentierten auf der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizer Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie Prof. Dr. Ulrich Jäger aus Wien, Prof. Dr. Thomas Cerny aus Sankt Gallen und Prof. Dr. Claudia Baldus von der Charité aus Berlin.

Nebennierenkarzinome und maligne Phäochromozytome/Paragangliome sind selten, Nebennierenadenome und Metastasen hingegen relativ häufig, sodass die Abklärung dieser Tumore im onkologischen Alltag regelmäßig vorkommt. Die klinischen Umstände, moderne Bildgebung und hormonelle Untersuchungen können für einen Großteil der Tumore die Entität mit hoher Wahrscheinlichkeit vorhersagen. Für die selteneren primären Malignome der Nebenniere müssen manchmal spezielle endokrinologische, nuklearmedizinische und pathologische Analysen angewendet werden, die nicht mehr Bestandteil der Routine sind. Die chirurgischen, nuklearmedizinischen, radiologischen, onkologischen und spezifisch endokrinologischen Behandlungsmöglichkeiten haben sich in den letzten Jahren enorm verbessert. Interdisziplinäre und (inter-)nationale Netzwerke erlauben es auch, Patienten mit seltenen Nebennierenmalignomen in Studien einzuschließen und durch systematische genetische, hormonelle und in-vitro-Analysen neue Behandlungskonzepte zu entwickeln.

Der orale Multitarget-Kinase-Inhibitor Cabozantinib verbessert als erste und einzige Therapie des Nierenzellkarzinoms (RCC) das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS). Diese Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie METEOR wurden auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) vorgestellt.

Kürzlich erfolgte die Zulassung des programmed death(PD)-1-Inhibitors Nivolumab als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) nach einer Vortherapie. Die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie CheckMate -025 zeigten einen signifikanten Vorteil von Nivolumab gegenüber Everolimus hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) von RCC-Patienten.

Mit der Neuzulassung von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus steht Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) erstmals eine Therapie zweier zielgerichteter Substanzen zur Verfügung. Nach dem Ergebnis der randomisierten Phase-II-Studie HOPE205 verbessert die Kombinationstherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) um 50% verglichen mit der gängigen Standardbehandlung Everolimus allein.

„Mit der Immuntherapie erleben wir eine neue Entwicklung beim mRCC“, sagte Prof. Dr. Jan Roigas, Berlin. Aber man muss die Daten zu den Checkpoint-Inhibitoren auch ein wenig kritisch durchleuchten. Nach wie vor gilt: Das mRCC ist eine im wesentlichen VEGF-getriggerte Erkrankung, und daher wird die Therapie mit den entsprechenden Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) immer einen wesentlichen Stellenwert in dieser Behandlung einnehmen.

Das Erkennen von Tumorantigenen durch das menschliche Immunsystem dient als Grundlage neuer Therapieansätze der Tumortherapie. Viele Tumoren weisen immunologische Resistenzmechanismen auf. Mit der Entdeckung der programmed death (PD)-1-Rezeptoren und seiner Liganden, PD-L1 und PD-L2 sowie des cytotoxic T-cell lymphocyte antigen (CTLA)-4 als „Checkpoints“ zur Unterdrückung der T-Zellen setzte die Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren ein. Als Antikörper stehen die CTLA-4-Inhibitoren Ipilimumab und Tremelimumab, die PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab sowie die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab zur Verfügung. Da die bisherigen Therapien des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms deutliches Verbesserungspotenzial bzgl. Ansprechen, Gesamtüberleben sowie Nebenwirkungsraten aufweisen, bieten sich nun neue Behandlungsmöglichkeiten. Bislang ungeklärt bleibt der optimale Behandlungsansatz der Checkpoint-Inhibitoren in der Therapiesequenz, ob als Monotherapie vor bzw. nach den etablierten Chemotherapieregimen oder in deren Kombination. Zudem bleibt die Bedeutung des PD-L1-Rezeptorstatus als Surrogatparameter für das Therapieansprechen ungeklärt.

Neuroendokrine Tumoren zählen zu den seltenen Tumoren und sie sind sehr heterogen. Anfang dieses Jahres wurde ein Update der ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society)-Guidelines veröffentlicht. Welche Besonderheiten es bei neuroendokrinen Tumoren der Lunge zu beachten gibt, erläuterte Prof. Dr. Christian Grohé, Chefarzt der Pneumologischen Klinik der Evangelischen Lungenklinik Berlin in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.

In der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) konnten in den letzten 10 Jahren wichtige Fortschritte erreicht werden. Die medikamentöse Therapie erfolgt mittlerweile fast ausschließlich mit zielgerichteten Wirkstoffen. In der Erstlinientherapie können damit mediane Überlebenszeiten von mehr als 2 Jahren erreicht werden. Einhergehend mit der verbesserten Prognose gewinnen Zweit- und neuerdings auch Drittlinientherapien immer mehr an Bedeutung. Mit der Zulassung von Nivolumab, Cabozantinib sowie Lenvatinib in Kombination mit Everolimus wurde das Therapiespektrum in der Zweitlinie des mRCC vor kurzem zusätzlich erweitert. Erstmals stehen nun eine Immuntherapie und eine Kombination von zwei zielgerichteten Substanzen zur Verfügung.

Durch die Erfolge der molekularen Medizin hat die systemische Therapie bei den meisten Tumorerkrankungen in den letzten Jahren einen weiteren Aufschwung erlebt. Daraus resultiert unter anderem die Integration eines breiten Spektrums neuer zielgerichteter Substanzen für die tägliche Routine. Diese Entwicklung wird begleitet von der Notwendigkeit, dass sich sowohl das medizinische Personal als auch die Patienten auf ein verändertes Nebenwirkungsspektrum einstellen müssen, das eines speziellen Managements bedarf. Prägnante Beispiele hierfür sind der EGFR-Inhibitor-vermittelte skin rash sowie die Pneumonitis unter mTOR-Hemmern, die sich durch ein frühes Auftreten auszeichnen und im Einzelfall eine rasche therapeutische Intervention erforderlich machen.

Nach Etablierung der Angiogenesehemmer seit dem Jahr 2006 wurde im Mai dieses Jahres mit der Zulassung des PD-1-Antikörpers Nivolumab beim metastasierten Nierenzellkarzinom (RCC) in Europa eine neue Ära der Immuntherapie in der Uro-Onkologie eingeläutet. Der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab wurde von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) ebenfalls im Mai dieses Jahres für die Therapie des lokal-fortgeschrittenen/metastasierten Urothelkarzinoms nach vorangegangener Platin-basierter Therapie zugelassen. Ansatz ist die Beeinflussung von Immuncheckpoints mit konsekutiver Immunmodulation verbunden mit einer immunvermittelten antitumorösen Wirkung (Abb. 1). Im Vergleich zu der vor vielen Jahren durchgeführten unspezifischen Immuntherapie (z.B. mit Interferon, Interleukin) und der etablierten Targeted-Therapie zeigen die Immuncheckpoint-Inhibitoren bis dato eine gute Wirksamkeit verbunden mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil. Die Effektivität weiterer Immuncheckpoint-Inhibitoren wird aktuell in vielen klinischen Studien untersucht, ebenso die Kombination mit CTLA-4-Inhibitoren. Diese neuen Immuntherapeutika eröffnen zukünftig ungeahnte therapeutische Möglichkeiten – z.B. auch in Kombination mit den etablierten Therapieschemata wie Angiogenesehemmern und/oder Chemotherapeutika. Gleichzeitig bietet sich aktuell die Möglichkeit, das Potential dieser unterschiedlichen Immuncheckpoints als Biomarker zu evaluieren – ein weiterer möglicher Schritt in Richtung individualisierte und optimierte Therapie. Dieser Beitrag referiert über die klinisch relevanten Ergebnisse mit Immuncheckpoint-Inhibitoren vom ASCO-Kongress 2016 für das Urothelkarzinom und das RCC.

Nahezu alle Patientinnen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positivem (HR+) Mammakarzinom entwickeln im Laufe der endokrinen Therapie eine Resistenz (1,2). Die kombinierte mTOR-Inhibition mit Everolimus (Afinitor^®) und Aromatase-Inhibition zielt auf Resistenzüberwindung und Hemmung der Zellproliferation (3,4,5,6). Körperliche Aktivität verbessert auch im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium die Lebensqualität und mindert Nebenwirkungen der Therapie (7).

Seit Längerem wird nun schon bei der Behandlung des Mammakarzinoms von Experten darüber diskutiert, wie man Unter- oder Übertherapien vermeiden kann. Der Stellenwert der Chemotherapie bleibt nach wie vor erhalten, jedoch können mit Hilfe von Genexpressionstests Patientinnen mit einem Niedrigrisiko zuverlässig identifiziert werden. In diesen Fällen könne auf eine Chemotherapie verzichtet werden, wie Frau Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE erklärte. Sie kommentiert auch die Überlegungen bezüglich der Einteilung in neue Subtypen, die durch das immer genauere molekulare Verständnis der Erkrankung zur Debatte stehen.