Dermatologische Tumoren | Beiträge ab Seite 7

Mit dem Thema malignes Melanom meldet sich O-Ton Onkologie aus der Sommerpause zurück. Den Auftakt zur 2. Staffel machen Antje Blum und Dr. med. vet. Astrid Heinl. Mit Prof. Dr. Bastian Schilling und Dr. Patrick Schummer, Universitätsklinikum Würzburg, sprechen die beiden über die revolutionären Therapieentwicklungen bei dieser Entität, genauer über Immun-Checkpoint-Inhibition und zielgerichtete Therapien.

Während des letzten ASCO-Kongresses 2021 wurden die ersten Ergebnisse der Phase-II/III-Studie RELATIVITY-047 vorgestellt, die gezeigt hatte, dass die Kombination aus Nivolumab (NIVO) + Relatlimab (RELA) mit fester Dosis signifikant den primären Endpunkt, nämlich das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu NIVO bei Patient:innen mit zuvor unbehandeltem metastasierenden oder inoperablen Melanom verbesserte (1). Während des ASCO 2022 wurden nun aus dieser Studie die Gesamtansprechraten (ORR) vorgestellt. Außerdem waren in vorgeplanten Subgruppenanalysen die jeweiligen Gesamtüberlebens (OS)-Raten und ORR analysiert worden (2).

Zielgerichtete Therapien mit BRAF- und MEK-Inhibitor sowie pan-HER-TKI kommen bei Tumorentitäten wie dem malignen Melanom, Kolorektalkarzinom und HER2-positiven Brustkrebs zum Einsatz. Die Patient:innen profitieren mit einem guten Outcome hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie Lebensqualität. Entsprechende Studiendaten präsentierten 3 Experten im Rahmen einer Pressekonferenz im Juni in Hamburg.

Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) erhält die Zulassung durch die Europäische Kommission als adjuvante Therapie für Kinder und Jugendliche ab 12 Jahren und erwachsene Patient:innen mit Melanom im Stadium IIB oder IIC nach vollständiger Resektion. Die Zulassung beruht auf dem in der Phase-III-Studie KEYNOTE-716 demonstrierten Vorteil von Pembrolizumab beim rezidivfreien Überleben (RFS) und beim fernmetastasenfreien Überleben (DMFS).

In der Juni-Ausgabe von JOURNAL ONKOLOGIE 2022 stellen maligne Hauttumoren den thematischen Schwerpunkt dar. Dabei werden die aktuellen Behandlungsoptionen beim malignen Melanom sowie beim Merkelzellkarzinom vorgestellt. Außerdem gibt es wieder einige spannende Fortbildungen. So können Sie beispielsweise mit der wiederaufgenommenen Fortbildung zum Mesotheliom 2 CME-Punkte erwerben. Zudem gibt es ein Interview zum „triple-positiven Mammakarzinom“, eine Übersichtsarbeit zur Genommedizin und noch vieles mehr.

Die Revolution der Melanom-Therapie, die zu Beginn des letzten Jahrzehnts mit der Einführung der Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) und zielgerichteter Therapien (targeted therapies, TT) seinen Anfang nahm, setzt sich auch in diesem Jahrzehnt fort. Langzeitdaten der zugelassenen Systemtherapien demonstrieren beeindruckende Ergebnisse, und der Einsatz in frühen Erkrankungsstadien lässt auf eine weitere Verbesserung der Prognose hoffen. Bestrebungen der letzten Jahre lagen in der Entwicklung neuer Substanzen und der Kombination mit zugelassenen und bekannterweise effizienten Therapien. Dieser Artikel gibt ein Update über die wesentlichen Entwicklungen und Neuerungen der vergangenen Jahre sowie einen Ausblick auf die nächsten Jahre.

Das Merkelzellkarzinom (MCC) stellt eine seltene Entität in der Gruppe der malignen Hauttumoren dar. Der genaue Pathomechanismus ist weitgehend ungeklärt. In etwa 80% der Fälle ist das MCC mit dem Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) assoziiert. Als Risikofaktoren für die Entstehung eines MCC gelten ein hohes Alter, hohe UV-Exposition und eine Immunsuppression, insbesondere wie bei einer HIV-Infektion (1). Aufgrund des schnellen Tumorwachstums und der frühen Metastasierung stellt das MCC einen äußert aggressiven Hauttumor dar, der im fortgeschrittenen Stadium häufig letal verläuft. Die Primärtherapie des MCC besteht aus der kompletten Exzision, Herstellung eines adäquaten Sicherheitsabstands und einer adjuvanten Strahlentherapie. Im fernmetastasierten Stadium galt die Chemotherapie lange als einzige Therapieoption, die jedoch mit einer schnellen Rückfallquote und Resistenzbildung einhergeht. Die Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) haben die onkologische Therapie revolutioniert und stehen nun als Firstline-Therapie beim fernmetastasierten MCC zur Verfügung. Der PD-L1-Inhibitor Avelumab ist bisher der einzige ICI, der für das inoperable/metastasierte MCC in Deutschland zugelassen ist.

Vor 2019 wurden fortgeschrittene kutane Plattenepithelkarzinome (CSCC) mit Radiotherapie und eventuell off-label mit Platin-basierten Chemotherapien oder off-label mit mutationsgetriebenen Therapieversuchen behandelt. 2019 wurde der PD-1-Inhibitor Cemiplimab für diese Indikation zugelassen. Die Ergebnisse der Studie EMPOWER-CSCC-1 hatten zur Zulassung geführt (1). Während der diesjährigen Jahrestagung der europäischen Onkologen (ESMO) wurden aktuelle Daten der EMPOWER-CSCC-1-Studie vorgestellt und von Fachleuten diskutiert.

Nachdem in den vergangenen Jahren PD-1 und CTLA-4 die wichtigsten Zielstrukturen der Immuncheckpoint-Inhibition waren, steht aktuell unter anderem LAG-3 im Fokus. Nun zeigte der gegen LAG-3 gerichtete Antikörper Relatlimab in Kombination mit dem PD1-Antikörper Nivolumab in unterschiedlichen Settings vielversprechende Studienergebnisse bei vergleichsweise geringer Toxizität.

Nach 3 rundum mit aktuellen Informationen, anregenden Vorträgen und komplexen Diskussionen angefüllten Tagen ging der 31. Deutsche Hautkrebskongress erfolgreich zu Ende. Über 1.000 Teilnehmer verfolgten den hybriden Fachkongress mit dem Fokus auf neuen Strategien in Diagnostik und Therapie beim malignen Melanom und anderen bösartigen Hauttumoren. Es war ein rundum gelungenes dermato-onkologisches Update für Mediziner und das beteiligte Behandlungsteam auf hohem Niveau mit aktuellen klinischen Daten und vielen neuen Erkenntnissen, wie Kongresspräsident Dr. Peter Mohr, Buxtehude, betonte – vor allem für Hautkrebs in fortgeschrittenen Stadien, sowohl des Melanoms als auch epithelialer Hautkrebsarten.

Aufgeschobene Arzttermine während der Corona-Pandemie lassen beim malignen Melanom mehr Fälle unter anderem in Stadium IV befürchten (1, 2). Doch bei der Therapie sind Fragen offen. „Die Erstellung von evidenzbasierten Leitlinien benötigt Zeit, sodass nicht alle aktuellen Daten berücksichtigt werden können. Gerade bei der wichtigen Frage nach der Therapiesequenz können uns die Leitlinien noch keine Antwort geben“, hob Prof. Dr. Axel Hauschild, Universitäts-Hautklinik Kiel, auf dem 31. Deutschen Hautkrebskongress (ADO) hervor. Ein Blick auf die Versorgungsrealität könne daher aufschlussreich sein, erklärten er und Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Universitätsklinikum Essen sowie Prof. Dr. Erika Richtig, Medizinische Universität Graz. Es zeigt sich, dass die zielgerichtete Therapie – gerade bei einem hohen Remissionsdruck – eine wichtige Rolle in der Erstlinie spielen kann (3). Erste Real-World-Daten zu Encorafenib plus Binimetinib beim nichtresezierbaren oder metastasierten Melanom mit einer BRAFV600-Mutation untermauern den Einsatz in der Erst- und Zweitlinie (6-15).

Auffällig viele lebensbedrohliche Krankheiten verlaufen bei Männern schwerer als bei Frauen. Ein aktuelles Beispiel dafür ist die durch SARS-CoV-2 verursachte COVID-19-Erkrankung. Aber auch bei Krebserkrankungen tragen Männer ein deutlich höheres Risiko für einen schweren Verlauf. Eine molekulare Ursache für diesen Unterschied zwischen den Geschlechtern hat nun ein Forschungsteam der Technischen Universität München (TUM) im Rahmen eines von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojektes entdeckt.

Nach einem Follow-up von mindestens 6,5 Jahren zeigte sich in der Phase-III-Studie CheckMate 067, die Prof. James Larkin, London/UK, vorstellte, eine anhaltendes Tumoransprechen mit Nivolumab und der Kombination aus Nivolumab + Ipilimumab bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem  Melanom. Dabei handelt es sich um die längsten Follow-up Daten aus einer klinischen Studie zur Kombinations-Immuntherapie beim metastasierten Melanom. Im Vergleich zu Ipilimumab mono waren Ansprechen, Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben signifikant verbessert.

Die demographische Entwicklung hin zu immer älter werdenden Patient:innen und die somit jahrzehntelange Exposition gegenüber UV-Licht werden voraussichtlich auch weiterhin zu einer steigenden Tendenz von Hauttumoren führen. Die häufigsten kutanen Neoplasien sind Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome und das maligne Melanom. Seltene Hauttumoren sind z.B. das Merkelzellkarzinom (MCC) und das Angiosarkom. In dieser Übersichtsarbeit wird die aktuelle Datenlage zu den beiden zuletzt genannten Entitäten näher beleuchtet.

Durch den Einsatz moderner Systemtherapien kann heute eine relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom erreicht werden. Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren sind mittlerweile fester Bestandteil der Erstlinientherapie des BRAF-V600-mutierten Melanoms. Während bei Nachweis einer NRAS-Mutation eine zielgerichtete Monotherapie mit MEK-Inhibitoren möglich ist, können bei therapierelevanter c-KIT-Mutation gegen KIT gerichtete Kinase-Inhibitoren eingesetzt werden. Die zielgerichtete Therapie des NRAS- oder KIT-mutierten Melanoms kann derzeit in Deutschland jedoch wegen der fehlenden Zulassung nur als „off-label use“ erfolgen und wird aufgrund zugelassener immuntherapeutischer Ansätze nur im Rahmen der Zweitlinientherapie empfohlen. Aktuelle Studien untersuchen neue Therapie-Targets und Kombinationstherapien, um die Behandlungseffektivität weiter zu steigern.

Im Akutbereich ist die Therapie der Aderhautmelanome in den Händen von wenigen, darauf spezialisierten Augenkliniken. Im Vordergrund der Rehabilitation stehen die Folgen und die damit einhergehenden Funktionseinschränkungen durch die Erkrankung und deren Behandlung. Die REGIOMED Reha-Klinik Masserberg verfolgt den Ansatz einer ganzheitlichen gesundheitlichen Genesung. Aus diesem Grund erfolgt eine medizinische Rehabilitation im multiprofessionellen Team und indikationsübergreifend in enger Zusammenarbeit mit anderen Fachgebieten, insbesondere der Onkologie. Die Folgen des Aderhautmelanoms sind vielfältig. Optische Beschwerden, wie Sehverlust eines Auges oder plötzliche Doppelbildsymptomatik, führen zu Einschränkungen der beruflichen Tätigkeit und zu existenziellen Ängsten. Dauerhafte okuläre Reizzustände belasten zusätzlich. Die psychischen Problemlagen erstrecken sich von akuter Anpassungsreaktion bis hin zu depressiven Zuständen. Während der Rehabilitation wird die Erkrankung in Wechselwirkung mit der Körperfunktion und der Teilhabe am sozialen und beruflichen Leben betrachtet. Ein breit aufgestelltes Rehabilitationsteam, bestehend aus Ärzt:innen, Optometrist:innen, Psycholog:innen, Sozialarbeiter:innen sowie Physio- und Sporttherapeut:innen, arbeitet eng zusammen, um die Rehabilitand:innen individuell zu betreuen und die Spät- bzw. Langzeitfolgen der Erkrankung zu minimieren.

Seit 2008 haben gesetzlich Versicherte ab 35 Jahren in Deutschland alle 2 Jahre Anspruch auf eine Hautkrebs-Früherkennungsuntersuchung. Der Nutzen des Screenings ist jedoch auch mehr als 10 Jahre nach Start des Programms fraglich. Forschende am NCT/UCC Dresden und der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus Dresden fanden nun in einer groß angelegten Analyse von Krankenkassendaten von gut 1,4 Millionen Versicherten aus Sachsen deutliche Hinweise darauf, dass das Screening die hautkrebsbedingte Sterblichkeit tatsächlich senken könnte. Die Ergebnisse wurden im British Journal of Dermatology veröffentlicht.

Die Europäische Kommission hat den PD (programmed-cell-death)-1-Inhibitor Cemiplimab jetzt auch beim lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Basalzellkarzinom (laBCC bzw. mBCC) zugelassen. Cemiplimab ist indiziert für Patienten, bei denen eine Krankheitsprogression unter einem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor (HHI) aufgetreten ist oder die eine Unverträglichkeit gegen einen HHI aufweisen (1). Bislang gab es keine etablierte Zweitlinientherapie nach HHI. Cemiplimab schließt diese therapeutische Lücke und bietet besagten Patienten bei Ansprechen die Chance auf eine anhaltende Tumorrückbildung oder Stabilisierung der Erkrankung bei guter Verträglichkeit (2). Bereits im Juni 2019 war Cemiplimab beim fortgeschrittenen kutanen Plattenepithelkarzinom zugelassen worden und hat sich dort in den letzten 2 Jahren als Erstlinientherapie etabliert (1).

Die zielgerichtete adjuvante Therapie von Betroffenen mit reseziertem Melanom des Stadiums III mit BRAF- und MEK-Inhibitoren erhöht die Wahrscheinlichkeit einer langfristigen Rezidivfreiheit, geht aber gerade in den ersten Behandlungsmonaten mit Nebenwirkungen einher, die zum Therapieabbruch führen können. Ein proaktives Fiebermanagement kann das verbessern.