Cyclophosphamid | Beiträge ab Seite 7

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist eine potentiell kurative Behandlung von zahlreichen malignen und nicht malignen hämatologischen Erkrankungen sowie seltenen immunologischen und metabolischen Störungen. Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) gehört zu den schwersten Komplikationen dieser Behandlung, dessen Therapie eine Herausforderung für den klinischen Alltag darstellt. Deswegen spielt die Prophylaxe der GvHD eine wichtige Rolle für den therapeutischen Erfolg der alloSCT und wird in dem folgenden Review diskutiert.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine biologisch und klinisch sehr heterogene maligne hämatologische Neoplasie. Nach der remissionsinduzierenden Induktionschemotherapie stellt sich die Frage nach der Weiterbehandlung, um die Remission zu vertiefen und eine langfristige Heilung zu erzielen, wobei hierfür entweder eine Chemotherapie oder eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) in Frage kommen. Unter Berücksichtigung molekular-zytogenetischer und patientenspezifischer Faktoren wie Komorbiditäten oder Spenderverfügbarkeit ergeben sich unterschiedliche Behandlungsalgorithmen, die das jeweilige Rezidivrisiko und die therapieassoziierte Mortalität berücksichtigen, um die individuell beste Wahl zwischen Chemokonsolidierung und alloSCT zu treffen. Es existieren verschiedene Kriterien, die die Entscheidung zur Indikation einer alloSCT maßgeblich bestimmen. Diese Kriterien werden im vorliegenden Artikel erläutert.

Eine nicht offensichtlich einzuordnende Eosinophilie sollte diagnostisch abgeklärt werden, insbesondere wenn der Wert der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut 1.500/µl übersteigt (definiert als Hypereosinophilie, HE). Weil die HE allein unspezifisch ist, mit ihr viele Symptome assoziiert sind und sie als Begleitphänomen bei einer Vielzahl von Erkrankungen vorkommt, spielt sie eine mehr oder weniger große Rolle im gesamten Bereich der Inneren Medizin. Ihren Schwerpunkt hat sie – als Ursprungsort des Geschehens – insbesondere im Gebiet der Hämatologie (Leukämie und Lymphome), aber auch in der Rheumatologie/Immunologie (Autoimmunerkrankungen und Vaskulitiden) sowie der Pneumologie (Lunge eines der am häufigsten betroffenen Organe).

Der Einzug neuer Medikamente der zweiten und dritten Generation sowie die Etablierung der monoklonalen Antikörper hat die Therapie des Multiplen Myeloms (MM) in den letzten Jahren revolutioniert. Durch die Verwendung von 3- und 4-Fach-Kombinationen können immer tiefere und lang anhaltende Remissionen bei günstigem Profil unerwünschter Wirkungen (AEs) erzielt werden, sodass der Stellenwert der autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) mit jeder neuen Zulassung in Frage gestellt wurde. Im folgenden Artikel soll zunächst anhand der neuesten Daten die Rolle der autoSCT bei der Behandlung des neudiagnostizierten Myeloms definiert werden. Ferner wird die aktuelle Studienlage zur Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie aufgezeigt.

CAR-T-Zellen sind genetisch-modifizierte, autologe T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) tragen und sich gegen ausgewählte Oberflächenantigene auf Tumorzellen richten. CAR-T-Zellen sind darüber hinaus in der Lage, die Zielzellen zu töten und durch Persistenz in vivo eine langanhaltende Immunantwort aufrecht zu erhalten. Eine vorausgehende Lymphodepletion durch eine Chemotherapie oder Radiotherapie trägt zu einer lang andauernden Persistenz von CAR-T-Zellen in vivo bei. In den letzten Jahren haben eine rasante Entwicklung der CAR-T-Zell-Technologie und der Einsatz in frühen klinischen Studien bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien stattgefunden. Vielversprechende Ergebnisse wurden bereits in der klinischen Prüfung von BCMA-CARs erreicht. Präklinische Untersuchungen zu CD38, SLAMF7 und CD44v6 CAR-T-Zellen verliefen erfolgreich. Die Ergebnisse der klinischen Phase-I/II-Studien zu CD19, CD138, kappa-Leichtketten, LeY und NKG2D CARs beim Multiplen Myelom (MM) werden mit Spannung erwartet.

Seit 2015 konnten dank einer hohen Studienaktivität 5 neue Substanzen zur Therapie des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (rrMM) zugelassen werden. Aktuelle Studien untersuchen neben dem Einsatz dieser Substanzen in der Erstlinientherapie neue Vertreter bekannter und neuer Substanzklassen. Bei Letzteren ist die Studienaktivität, wie auch bei vielen anderen onkologischen Entitäten, aktuell im Bereich der Immuntherapien besonders hoch. In Deutschland existieren mit der German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) und der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) zwei akademische Studiengruppen, die sog. investigator-initiated trials (IITs) durchführen. Schwerpunkt dieser beiden Studiengruppen sind große multizentrische Therapiestudien zur Hochdosischemotherapie und anschließenden autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) in Kombination mit neuen Substanzen wie Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern. In den letzten Jahren rücken verstärkt Studien für spezifische Patientengruppen in den Fokus (z.B. für Hochrisiko-Patienten oder Patienten mit definierten genetischen Markern). Molekulare Remissionen (minimal residual disease; MRD) gewinnen als Studienendpunkt zunehmend an Bedeutung. Umfangreiche wissenschaftliche Begleitprogramme liefern Erkenntnisse über Biologie, Risiko- und Prognosefaktoren des MM. Daneben entfällt ein großer Teil der Studienaktivität auf Pharmaunternehmen, die ihre eigenen Substanzen im Rahmen von company-sponsored trials (CST) erforschen. Dieser Artikel soll im Folgenden einen Überblick (Tab. 1A, B) über eine Auswahl der interessantesten aktuellen Studien geben und dabei den Fokus auf Entwicklungen der Therapielandschaft in Deutschland legen. Dabei folgt er dem natürlichen Verlauf der Erkrankung vom Smoldering Myeloma (SM) über das neu diagnostizierte, therapiepflichtige Myelom (NDMM) hin zum rrMM.

Die SOLD-Studie (GS3-04) untersuchte die Frage, ob bei Frauen mit frühem, HER2-positivem Mammakarzinom die 9-wöchige Gabe von Trastuzumab in Kombination mit einer Anthrazyklin/Taxan-basierten Chemotherapie genauso gut ist wie die einjährige Standardtherapie mit Trastuzumab. Gezeigt werden sollte die Nichtunterlegenheit der verkürzten Therapie mit Trastuzumab, primärer Endpunkt der randomisierten Phase-III-Studie war das krankheitsfreie Überleben (DFS).

Vom 05.12. bis 09.12.2017 fand in San Antonio die 40. Breast Cancer Conference statt. Über 7.000 Teilnehmer tauschten sich über aktuelle Ergebnisse der Forschung aus. Auf der Konferenz wurde die Zwischenauswertung der vom BNGO durchgeführten, nicht-interventionellen Studie (NIS) AkyPRO von 2.384 Patientinnen aus gynäkologisch- und internistisch-onkologischen Ambulanzen als Poster präsentiert (1). Als Leiter der NIS fungieren Dr. Jörg Schilling vom BNGO, Berlin, und Prof. Dr. Meinolf Karthaus, München.

Was ist ein „junger Erwachsener“? Über die Definition dieser Altersgruppe lässt sich trefflich streiten. Geht man von international gängigen Definitionen für die Adoleszenten und jungen Erwachsenen aus, so beginnt die untere Altersgrenze meist bei 15 Jahren. Das Kinderkrebsregister in Mainz schwankt in seinem Jahrbuch zwischen einer unteren Altersgrenze von 15 bis 18 Jahren (1). Für die obere Altersgrenze der „jungen Erwachsenen“ werden in der Literatur sehr unterschiedliche Grenzen aufgeführt. Rein pragmatisch haben wir von der Deutschen Stiftung für junge Erwachsene mit Krebs uns für einen Altersbereich zwischen 18 und 39 Jahren entschieden. An einigen Stellen ist zur Verwertung vorliegender statistischer Daten allerdings ein Altersbereich von 15 bis 39 Jahren erforderlich. Auf diese Weise wird eine Gruppe von jungen Krebspatienten zusammengefasst, denen einige wichtige medizinische Probleme, psychische und soziale Besonderheiten gemein sind. Wie wir unten sehen werden, gilt es allerdings auch die bestehenden Inhomogenitäten in dieser Altersgruppe zu berücksichtigen.

Für Patienten mit Ph+ ALL gilt die Behandlung mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), kombiniert mit einer Chemotherapie, als Standard in der Erstlinientherapie. Doch Rezidive sind weiterhin ein großes Problem in der Therapie der Ph+ ALL, oftmals vermittelt durch Resistenzen, hier insbesondere durch die T315I-Mutation der BCR-ABL-Kinase. Ponatinib (Iclusig^®*), ein TKI der dritten Generation, kann BCR-ABL besonders effektiv hemmen und ist als einziger derzeit zugelassener TKI auch gegen die T315I-Mutation wirksam. Im Rahmen der DGHO-Jahrestagung in Stuttgart erläuterte Dr. med. Fabian Lang, Universitätsklinikum Frankfurt, die Bedeutung von Ponatinib als eine wichtige Therapieoption, die derzeit Erwachsenen mit Ph+ ALL in späteren Therapielinien zur Verfügung steht.

Im Rahmen des Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH 2016) und Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2017) trafen sich die Experten erneut, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die vorherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben, sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

Unter den malignen Knochentumoren ist das Ewing-Sarkom die zweithäufigste, bösartige Erkrankung in der pädiatrischen Onkologie. Zusammen mit dem Osteosarkom machen die Ewing-Tumoren 4-5% aller malignen Erkrankungen bis zum 15. Lebensalter aus (Abb. 1). Bei Kindern und jungen Erwachsenen repräsentieren die Ewing-Tumoren 10-15% aller primären, malignen Knochentumoren (1). Die Bezeichnung geht auf James Ewing zurück (1866-1943), einen amerikanischen Pathologen, der 1921 die erste Fallserie veröffentlichte (2). Die Ewing-Tumoren stellen molekular eine einheitliche Gruppe maligner, klein-blau-rundzelliger Tumoren dar. Dazu gehören das klassische Ewing-Sarkom (ohne Nachweis neuronaler Differenzierung), die atypischen Ewing-Tumoren mit dem Nachweis eines neuronalen Markers und die peripheren malignen primitiven, neuroektodermalen Tumoren mit 2 oder mehr neuronalen Markern. Ewing-Tumoren der Thoraxwand werden als Askin-Tumoren bezeichnet. Ewing-Sarkome sind gewöhnlich knöchernen Ursprungs, können jedoch in bis zu 30% auch von den Weichteilen ausgehen (extraossäres Ewing-Sarkom) (3). Bis vor 40 Jahren sind über 90% aller an einem Ewing-Tumor Erkrankten letztendlich  an den Folgen der systemischen Metastasierung verstorben. Erst die Einführung komplexer Chemotherapie-Protokolle in Verbindung mit einer adäquaten Lokaltherapie konnte die Prognose in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessern.

Keimzellkarzinome des Hodens sind die häufigsten Tumorerkrankungen bei Männern im Alter von 20-35 Jahren. Insgesamt ist der Hodentumor mit 1-2% aller Tumorerkrankungen jedoch selten. Durch die Anwendung konsequenter Stadien-gerechter Behandlungskonzepte kann eine Heilungsrate von mehr als 90% erzielt werden. Die folgende Abhandlung soll einen Überblick über die aktuellen Standards in der Diagnostik und die Leitlinien-gerechte Behandlung des Keimzelltumors geben.

Bei der Behandlung von aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) ist es in den letzten Jahren vor allem durch die Einführung neuer Antikörper-Therapien und zielgerichteter Moleküle zu beachtlichen Fortschritten bei den Ansprech- und Überlebensraten in der Primärtherapie, insbesondere aber auch in refraktären oder rezidivierten Erkrankungssituationen gekommen. Die Weiterentwicklung von zellulären Therapie-Ansätzen wird aller Voraussicht nach in naher Zukunft zu einem weiteren Umbruch führen. Trotz dieser Fortschritte besteht zum Erhalt einer langfristigen Remission oder Heilungschance bei diesen Patienten weiterhin häufig die Indikation für eine Stammzelltransplantation (SCT). Im Folgenden wird der Stellenwert der autologen und allogenen Stammzelltransplantation für die häufigsten aggressiven NHL zusammengefasst.

Mit der Entwicklung des monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Rituximab in den 90er Jahren und dem daraus resultierenden Überlebensanstieg bei Patienten mit B-Zell-Lymphom gehört die Immuntherapie zum festen Bestandteil moderner Therapieprotokolle von systemischen wie auch ZNS-Lymphomen. Der große Erfolg dieser Antikörper-basierten Immunchemotherapie führte darauffolgend zur Entwicklung weiterer, das Immunsystem modulierender, im Wirkmechanismus unterschiedlicher Substanzen und zuletzt auch zur biologischen Therapie mit modifizierten T-Zellen. Ziel dieses Artikels ist die übersichtliche Zusammenfassung einer Auswahl der zurzeit verfügbaren Antikörper, Inhibitoren, immunmodulierenden Substanzen und ein Überblick der T-Zell-Therapie zur Behandlung von Lymphomen sowohl im klinischen Kontext als auch im Hinblick auf Wirkmechanismen und unerwünschte Nebenwirkungen. Des weiteren werden im Anschluss aktuelle Therapiestandards bei ZNS-Lymphomen erörtert.

Periphere T-/NK-Zell-Lymphome (PTZL) stellen eine heterogene Gruppe meist aggressiv verlaufender reifer lymphatischer Neoplasien dar. Eine Standardtherapie ist aufgrund der unzureichenden Studienlage bislang nicht etabliert. Angelehnt an die aggressiven Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) der B-Zellreihe (B-NHL) wird in der Primärtherapie meist eine CHOP-basierte Behandlung empfohlen und bei Erreichen einer guten Remission eine Konsolidierung mittels Hochdosistherapie und autologer Blutstammzelltransplantation (autoSCT) durchgeführt. ALK-positive anaplastische großzellige T-/NK-Zell-Lymphome (ALCL) weisen eine gute Prognose auf, sodass in der Primärtherapie keine autoSCT empfohlen wird. Bei den lokalisierten extranodalen NK-/T-Zell-Lymphomen ist eine frühzeitige Strahlentherapie entscheidend. Abhängig von Risikofaktoren wird bei dieser Entität zusätzlich eine Platin-basierte Polychemotherapie durchgeführt. In den fortgeschrittenen Stadien haben sich Asparaginase-basierte Protokolle bewährt. Bei den rezidivierten/refraktären PTZL hat eine alleinige konventionell basierte Chemotherapie meist nur palliativen Charakter, sodass in Abhängigkeit von Vortherapien und Chemosensitivität der Erkrankung eine Hochdosistherapie mit autoSCT oder eine allogene SCT (alloSCT) durchgeführt werden sollte. Für CD30-positive ALCL steht mit Brentuximab Vedotin eine zugelassene zielgerichtete Substanz zur Verfügung.

Das 5. „Gipfelstürmer“-Meeting zum Mammakarzinom stand wieder ganz im Zeichen des Wissenstransfers. Die Keynote-Lectures beschäftigten sich mit neuen Entwicklungen beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom, dem triple-negativen Brustkrebs (TNBC) und mit dem zukünftigen Stellenwert der Immuntherapie beim Mammakarzinom. Die Optimierung endokriner Therapien erzielte in den letzten Jahren große Fortschritte in der Behandlung des HR+ Brustkrebs und mit der Entwicklung der CDK(Cyclin dependent Kinase)-Inhibitoren kann das Ansprechen auf eine endokrine Therapie verlängert werden, wie Prof. Dr. Richard S. Finn, Santa Monica, USA, berichtete. Prof. Dr. Frederick Marmé, Heidelberg, führte in eine neue Sichtweise auf das TNBC ein. Die Einteilung in verschiedene molekulare Subtypen dieses sehr heterogenen Tumors eröffnet immer spezifischere Therapieansätze. Die Immuntherapie des Mammakarzinoms wird in den klinischen Alltag einkehren, davon ist Prof. Dr. Stefan Glück, Miami, USA, überzeugt. Entscheidend für die Effektivität scheint die Kombination mit einer Chemotherapie zu sein, die pleiotrope stimulatorische Effekte auf das Immunsystem hat. Ein häufig eingesetzter Kombinationspartner, der sich in Studien bewährt hat, ist das nab-Paclitaxel. Neben der Akutmedizin gewinnt die gute Beratung der Patientinnen einen immer höheren Stellenwert. Gerade bei den jüngeren Patientinnen gilt die größte Sorge häufig den Kindern und nicht der Brustkrebs-Erkrankung. Über Unterstützung bei diesen sehr emotionalen Gesprächen informierte Prof. Dr. Christian Jackisch, Offenbach, in einem Interview.

Bei der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hat es in den vergangenen Jahren erhebliche Fortschritte gegeben, wobei sich die Prognose der Patienten stetig verbessert hat. Der Trend setzt sich derzeit weiter fort und nährt die Hoffnung, dass die CLL bald eine auch ohne zytotoxische Substanzen kontrollierbare Erkrankung sein wird. Allerdings ist gut zu differenzieren, bei welchem Patienten welches Vorgehen angezeigt ist.

Der adoptive Transfer gerichteter Immunzellen mit Chimären Antigen-Rezeptoren (CARs) ist eine vielversprechende, neuartige Krebstherapie. In vielen Fällen, in denen konservative Therapien versagt haben, konnten die genetisch manipulierten Immunzellen spezifisch bösartige Zellen angreifen und eliminieren. Nach den Erfolgen bei Leukämien werden derzeit Behandlungsstrategien gegen solide Tumoren verfolgt. Exemplarisch wird der geplante Therapieansatz zur Behandlung des malignen Melanoms mit CAR-T-Zellen in Deutschland vorgestellt. Chancen und Risiken dieser neuartigen GTMPs (gene therapy medicinal products) werden unter besonderer Beachtung der Sicherheitsbestimmungen und der automatisierten Herstellung diskutiert.