Chemotherapie | Beiträge ab Seite 53

Das 6. Gipfelstürmer-Symposium bot dieses Jahr wieder ein breitgefächertes Programm. Neben den wichtigsten Empfehlungen aktueller Konsensuskonferenzen, Highlights vom San Antonio Breast Cancer Symposium 2017 und der Vorstellung der in Deutschland geplanten und laufenden Studien diskutierten Referenten und Teilnehmer – zum Teil durchaus kontrovers – über zukunftsweisende Trends und Standards in der Therapie des Mammakarzinoms.

Das primär kutane anaplastische großzellige T-Zell-Lymphom (primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, pcALCL) ist ein Non-Hodgkin-Lymphom, welches zur Untergruppe der kutanen CD30+ lymphoproliferativen Erkrankungen zugeordnet wird (Tab. 1). Zu dieser Gruppe wird auch die lymphomatoide Papulose (LyP) gezählt, eine benigne lymphoproliferative Erkrankung, welche in fast allen Fällen spontan abheilt, aber ein hohes Rezidivrisiko aufweist. Definitionsgemäß wird von einem „primär kutanen“ Lymphom gesprochen, wenn bei der Erstdiagnose und nachfolgendem Staging die Neoplasie auf das Integument, also die äußere Körperhülle, beschränkt ist. Das pcALCL hat eine exzellente Prognose mit einer erkrankungsspezifischen 5- und 10-Jahres-Überlebensrate von über 95% (2). Primär kutane CD30+ lymphoproliferative Erkrankungen stellen ca. 25% aller kutanen T-Zell-Lymphome dar und sind somit nach der Mycosis fungoides am zweithäufigsten vertreten.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist die häufigste Pankreas-Neoplasie (85-90% aller malignen Tumoren des Pankreas). Aktuell ist das Pankreaskarzinom in Deutschland bereits die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Weil Frühsymptome meist fehlen, wird es häufig erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Dies ist ein Grund für die ungünstige Prognose der am Pankreaskarzinom erkrankten Patienten. Der einzige kurative Ansatz ist eine radikale Tumorresektion, meist gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie. Allerdings sind weniger als 20% der Patienten bei Erstdiagnose operabel. Beim nicht-operablen Pankreaskarzinom stehen verschiedene Chemotherapieoptionen und die supportive Therapie zur Verfügung.

Das 5-Jahres-Überleben des duktalen Pankreaskarzinoms (PDAC) liegt bei weniger als 8%. Späte Diagnosestellung einhergehend mit inoperablen Befunden, frühe Rezidivraten und schlechtes Ansprechen auf Chemotherapie sind als Gründe hierfür zu nennen. Daher muss ggf. auch schon im frühen Stadium von einer systemischen Erkrankung ausgegangen werden, welche eine der Rationalen für eine neoadjuvante Therapie darstellt. Erste Studien mit neoadjuvanter Therapie zeigen vielversprechende Ergebnisse, welche auch die Operationsstandards, wie wir sie kennen, verändern könnten.

Das Adenokarzinom des Pankreas hat von allen onkologischen Erkrankungen die schlechteste Prognose und gehört zu den Karzinomen mit der höchsten krebsspezifischen Mortalität. Aufgrund der unspezifischen klinischen Symptomatik und aggressiven Tumorbiologie erfolgt die Diagnosestellung bei der Mehrheit der Patienten erst in einem fortgeschrittenen Stadium. Bei inoperablen und metastasierten Tumoren führt eine palliative Chemotherapie zu einer Verlängerung der Überlebenszeit und Verbesserung der Lebensqualität (1). Zugelassene Substanzen in der palliativen Erstlinientherapie sind Gemcitabin alleine oder in Kombination mit nab-Paclitaxel oder Erlotinib, zusätzlich steht die Kombinationschemotherapie FOLFIRINOX zur Verfügung (Abb. 1). Die Fortschritte in der Diagnostik und Therapie des Pankreaskarzinoms haben bisher nur in kleinen Subgruppen zu einer Senkung der Sterblichkeit geführt (2). Eine Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten durch personalisierte Therapiestrategien und die Erforschung prädiktiver Biomarker könnten zukünftig zur Verbesserung der Prognose beitragen.

Das Uvea-Melanom (Aderhautmelanom) ist eine seltene Entität, aber der häufigste primär am Auge lokalisierte maligne Tumor bei Erwachsenen (1). In etwa 50% der Fälle entstehen trotz adäquater Therapie im Verlauf Metastasen. In 90% der Fälle ist die Leber betroffen und in den meisten Fällen ist die hepatische Metastasierung prognostisch führend. Lokale Verfahren spielen in der Therapie hepatisch metastasierter Aderhautmelanome eine zentrale Rolle. Lokoregionale Therapieverfahren wie die isolierte hepatische arterielle Infusion (HAI), transarterielle Chemoembolisation (TACE), selektive interne Radiotherapie (SIRT), isolierte Leberperfusion (IHP) sowie perkutane Leberperfusion (PHP) können zu partiellen Remissionen führen und die Zeit zum Progress verlängern. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass Verfahren wie SIRT und IHP das Überleben günstig beeinflussen. In dem vorliegenden Beitrag werden lokoregionale Verfahren vorgestellt und verfügbare Studiendaten diskutiert.

Eine offene, randomisierte, Phase-III-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder mit Standard-Chemotherapie gegenüber Standard-Chemotherapie bei Patienten mit bisher unbehandeltem inoperablen oder metastasierten Urothelkarzinom (CheckMate-901) – AB 59/17 der AUO.

Monoklonale Antikörper sind für die Therapie von Mamma-, Ovarial- und Zervixkarzinomen bereits seit dem Jahr 2000 in der EU zugelassen. Beginnend mit Trastuzumab (anti-HER2, Herceptin^®) haben sich mittlerweile Pertuzumab (anti-HER2, Perjeta^®), Bevacizumab (anti-VEGF, Avastin^®) und Denosumab (anti-RANK-Ligand, XGeva^®, Prolia^®) in der Behandlung etabliert und sind in Deutschland zugelassen. Die Patente laufen nun – beginnend mit Herceptin^® – ab.

Bei der Late-Breaking-Abstract-Session im Rahmen des Jahrestreffens der Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (SGO) im März 2018 in New Orleans, USA, wurden spannende neue Daten zur Kombination von PARP- mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim Ovarialkarzinomrezidiv vorgestellt. In diesen chemotherapiefreien Kombinationen liegt der Weg in die Zukunft, so internationale Experten beim Kongress. Zahlreiche Studien sind derzeit in Planung, haben bereits begonnen oder können schon erste Daten vorweisen. Sowohl die wissenschaftlichen Hintergründe als auch Kostenaspekte wurden diskutiert.

Die Prognose der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) fällt individuell sehr unterschiedlich aus. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Binet- oder Rai-Klassifikation. Darüber hinaus stehen unzählige Biomarker zur Verfügung. Die Erstlinientherapie sollte von der CLL-Ursprungszelle (IGHV-Status), sowie von genetischen (p53) und klinischen Faktoren abhängig gemacht werden. Die Chemo-Immuntherapie ist weiterhin der Goldstandard bei p53-kompetenten CLL-Patienten. Hochrisiko-Patienten mit einem p53-Funktionsverlust sollten eine B-Zell-Rezeptor (BCR)-gerichtete
Erstlinientherapie erhalten. Bei Patienten mit unmutiertem IGHV-Status sollte ebenfalls eine BCR-gerichtete Erstlinien-therapie als Alternative zur Chemo-Immuntherapie diskutiert werden.

Die klinische Stadieneinteilung nach Binet oder Rai ist die wichtigste Methode zur Prognoseabschätzung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Im frühen asymptomatischen Stadium Binet A besteht keine Therapieindikation, die abwartende Beobachtung ist der Goldstandard. Neuere Prognosemodelle integrieren genetische, molekulare, labor-chemische und klinische Risikofaktoren unabhängig vom Stadium der Erkrankung. Nur innerhalb von klinischen Studien sollte eine vorzeitige Therapie bei CLL-Patienten im frühen Stadium mit ungünstiger Prognose getestet werden. Durch die vorzeitige Chemo-/Chemo-Immuntherapie konnte zwar ein längeres PFS und eine Verzögerung der Sekundärtherapie gezeigt werden, ein Überlebensvorteil für Hochrisiko-Patienten blieb jedoch aus. Die Therapielandschaft der CLL ist im Umbruch und wandelt sich von einer relativ einheitlichen Chemo-Immuntherapie zu einer gezielten, an die individuellen Risikofaktoren des Patienten angepasste Therapie. Ob eine gezielte Therapie bei entsprechendem Risikoprofil einen Überlebensvorteil für frühzeitig behandelte Patienten bringt, wird in laufenden Studien untersucht.

In der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) wird seit 20 Jahren ein permanenter Fortschritt verzeichnet. Über die wichtigsten Erfolge der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG), aktuelle Studiendaten zur CLL-Therapie mit Obinutuzumab und das Potential neuer Kombinationstherapien mit dem Typ-II-Anti-CD20-Antikörper haben wir mit Herrn Prof. Dr. Michael Hallek, Direktor Klink I für Innere Medizin der Universitätsklinik Köln und Leiter der DCLLSG gesprochen.

Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind in 85% der Fälle B-Zell- und in 10-15% der Fälle T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, mehr als 50% der Patienten sind bei Diagnose älter als 60 Jahre (1-6). Ihre Staging-Untersuchungen bei Erstdiagnose unterscheiden sich nicht von denen jüngerer Patienten. Die Behandlung des älteren Patienten mit aggressivem Lymphom sollte, wenn irgend möglich, mit kurativer Intention erfolgen – mit einer kombinierten Immun-Chemotherapie aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP). Bei sehr alten Patienten ist ein dosisreduziertes R-miniCHOP-Schema durchführbar. Nur für nicht CHOP-fähige Patienten kann eine Kombinationstherapie aus Rituximab und Bendamustin erwogen werden. Die Teilnahme an klinischen Studien ist auch für den älteren Patienten zu empfehlen, um die Überlebenschancen weiter zu verbessern und die Nebenwirkungsrate zu reduzieren. Da aggressive Lymphome strahlen- und chemosensibel sind, gelten sie als heilbare Erkrankungen – somit ist der Therapieansatz grundsätzlich kurativ. Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist mit ca. einem Drittel aller NHL-Neuerkrankungen das häufigste Lymphom in Europa (Tab. 1) (2). Im Folgenden werden Epidemiologie, Klinik, Diagnostik, Risikofaktoren, Staging- und Therapieoptionen des älteren Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL diskutiert.

Auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden gestern neue Phase-III-Daten zu Kombinationsstrategien mit Atezolizumab (Tecentriq^®▼) in der First-Line-Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) vorgestellt. Die zentralen Ergebnisse: In der Studie IMpower150 überlebten Patienten median 4,5 Monate länger, wenn sie Tecentriq^® zusätzlich zu einer Kombination aus Bevacizumab (Avastin^®) und Chemotherapie erhielten (1). Weiterhin zeigen erste Resultate der Studie IMpower131, dass Atezolizumab in Kombination mit Carboplatin und nab-Paclitaxel das Risiko für Progression oder Tod gegenüber der alleinigen Chemotherapie um 29% reduziert (2).

Bis zu 40% der Patienten mit schwerer Neutropenie, die länger als 10 Tage anhält, entwickeln Lungenkomplikationen. Da diese häufig mit Fieber und Erhöhung des C-reaktiven Proteins oder anderen Entzündungszeichen assoziiert sind, werden sie meist als Lungenentzündung behandelt. Die Differentialdiagnosen sind jedoch vielfältig und ein verursachender Erreger bleibt in den meisten Fällen unbekannt. Pulmonale Nebenwirkungen durch zytotoxische Behandlung oder Lungenbeteiligung durch die zugrundeliegende maligne Erkrankung müssen immer berücksichtigt werden und können bei ausgewählten Patienten Gründe für invasive diagnostische Verfahren liefern. Pneumocystis jirovecii (bei Patienten ohne Cotrimoxazol-Prophylaxe), multiresistente Gram-negative Aerobier, Mykobakterien oder respiratorische Viren können beteiligt sein. Hochrisiko-Patienten können mit Fadenpilzen wie Aspergillus species (spp.) infiziert sein, aber diese Infektionen werden selten nachgewiesen, bevor die Behandlung begonnen wird. Mikroorganismen, die aus Blutkulturen, bronchoalveolärer Lavage oder Atemwegssekreten isoliert werden, müssen hinsichtlich ihrer kausalen Relevanz kritisch interpretiert werden, insbesondere wenn Kulturen Koagulase-negative Staphylokokken, Enterokokken oder Candida spp. ergeben. Nicht-kulturbasierte Diagnostik zum Nachweis von Aspergillus-Galactomannan, Beta-D-Glucan oder DNA aus Blut, bronchoalveolärer Lavage oder Gewebeproben kann die Diagnose erleichtern, muss aber immer im Kontext von klinischen und bildgebenden Befunden interpretiert werden. Die systemische antimykotische Behandlung, die in Kombination mit Breitband-Antibiotika verabreicht wird, verbessert das klinische Ergebnis, insbesondere wenn sie präemptiv begonnen wird. Cotrimoxazol bleibt die erste Behandlungsoption für die Pneumocystis-Pneumonie, während die Cytomegalievirus-Pneumonie in den meisten Fällen auf Ganciclovir oder Foscarnet anspricht. Auch bei schwerer respiratorischer Insuffizienz kann bei entsprechender intensiver Therapie das klinische Ergebnis erfolgreich sein.

Infektionen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Tumorpatienten und können in klinisch und/oder mikrobiologisch dokumentierte Infektionen sowie Fieber unbekannter Ursache („fever of unknown origin, FUO“) eingeteilt werden. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen ist die Neutropenie. Die Diagnostik von Infektionen umfasst u.a. Laboruntersuchungen (z.B. Blutbild, Blutkulturen) und weitere Untersuchungen, welche sich nach den klinischen Symptomen richten (z.B. Thorax-CT). Die empirische antibakterielle Therapie besteht bei der Febrilen Hochrisiko-Neutropenie (d.h. zu erwartende tiefe Neutropeniedauer ≥ 8 Tage) aus einem Pseudomonas-wirksamem Breitspektrum-Antibiotikum wie z.B. Piperacillin/Tazobactam. Pulmonale Infektionen gehören neben der Sepsis und gastrointestinalen Infektionen zu den häufigsten dokumentierten Infektionen bei Patienten mit Febriler Neutropenie (FN). Bei Patienten mit Hochrisiko-Neutropenie sind Lungeninfiltrate (siehe auch Artikel von Prof. Dr. Maschmeyer zu „Lungeninfiltrate bei Febriler Neutropenie“) häufig durch Pilze wie z.B. Aspergillus spp. verursacht.

Die Aufhebung der Blockade der T-Zell-Antwort, vermittelt durch PD-1 (programmed death receptor 1) und seinen Liganden PD-L1 (programmed death receptor ligand 1), erzielt beeindruckende klinische Erfolge beim Lungenkarzinom, Melanom und einigen anderen soliden Tumoren. Objektive Ansprechraten bis 19% zeigen jedoch, dass die überwiegende Mehrheit aller Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) kein initiales Ansprechen auf eine PD-1- oder PD-L1-gerichtete Monotherapie generieren kann. Kombinationen eines Anti-PD-1-Antikörpers mit Chemotherapie konnten hingegen die Gesamtansprechrate (ORR) auf bis zu 78% in der PD-L1-positiven Subgruppe erhöhen. Im Gegensatz zu anderen malignen Erkrankungen, welche zahlreiche Neoantigene exprimieren, stehen dem Therapieerfolg primäre Resistenzmechanismen gegenüber. In dieser Übersicht diskutieren wir aktuelle Ergebnisse sowie Grundlagen und Strategien zur Überwindung primärer Resistenzen gegenüber Immun-Checkpoint-Therapien beim TNBC.

In der Onkologie gilt der Erhalt der Lebensqualität (LQ), insbesondere in der palliativen Situation wie auch beim metastasierten Mammakarzinom (MBC), als eines der wichtigsten Therapieziele. Zytostatische Therapieregime, die sehr häufig mit Nebenwirkungen einhergehen, beeinträchtigen die LQ betroffener Patientinnen erheblich. Aktuell werden daher alternative Therapieoptionen evaluiert, die effektiv den Erkrankungsfortschritt eindämmen, ohne dabei Nebenwirkungen einer Chemotherapie zu verursachen. Die endokrine Therapie gilt als eine wichtige Säule dieser alternativen Therapieregime. Insbesondere beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom ist sie Mittel der ersten Wahl. In Kombination mit einer weiteren zielgerichteten Therapie können dabei Resistenzen des Tumors umgangen und die Wirksamkeit der endokrinen Therapie verbessert werden.

Das Mammakarzinom stellt mit einem Anteil von 31% aller Tumorerkrankungen nach wie vor in unserer Gesellschaft die häufigste bösartige Geschwulsterkrankung bei der Frau dar. Derzeit erkranken ca. 71.000 Frauen pro Jahr. Während die Neuerkrankungsrate in den letzten 40 Jahren stetig zugenommen hat, ist seit Mitte der 90er Jahre eine deutliche Abnahme der Sterblichkeit durch diese bedrohliche Erkrankung zu verzeichnen. Die Gründe dafür liegen sicherlich im zunehmenden Gesundheitsbewusstsein, der steigenden Akzeptanz von Mammographie und Früherkennung und vor allem im konsequenten Einsatz der therapeutischen Möglichkeiten wie Operation, Bestrahlung, antihormoneller Therapie, Antikörper- und Chemotherapie. Durch die sinnvolle Kombination dieser Möglichkeiten leben heute mehr als 80% der Patientinnen nach 10 Jahren ohne Erkrankung oder in einer stabilen Remission (1). Allerdings ist diese erfreuliche Entwicklung auch mit einer zunehmenden Rate an Nebenwirkungen erkauft, die nicht selten zu langanhaltenden körperlichen und psychischen Problemen und Folgeerkrankungen führen können (2). Da dennoch keine Abstriche an der multimodalen Brustkrebstherapie gemacht werden sollen, um den guten Heilungserfolg nicht zu gefährden, ist eine intensive Behandlung der Nebenwirkungen und Folgeerkrankungen im Rahmen einer stationären Anschlussheilbehandlung (AHB) dringend notwendig. Obwohl diese Möglichkeit nach akut-medizinischer Therapie grundsätzlich jeder Patientin offen steht, wird sie unterschiedlich häufig genutzt. Nach einer Tumorbehandlung ist die Akzeptanz eher niedrig, wobei Brustkrebs-Patientinnen mit einem Anteil von 30% die Möglichkeit einer AHB häufiger nutzen als Patienten mit anderen Tumorerkrankungen (3). Im weiteren Teil des Beitrags soll beispielhaft auf zwei Langzeittoxizitäten eingegangen werden, die insbesondere bei Patientinnen mit Brustkrebs häufig auftreten und eine relevante Aufgabe in der Rehabilitation darstellen.