Avelumab | Beiträge ab Seite 7

Seit 2015 konnten dank einer hohen Studienaktivität 5 neue Substanzen zur Therapie des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (rrMM) zugelassen werden. Aktuelle Studien untersuchen neben dem Einsatz dieser Substanzen in der Erstlinientherapie neue Vertreter bekannter und neuer Substanzklassen. Bei Letzteren ist die Studienaktivität, wie auch bei vielen anderen onkologischen Entitäten, aktuell im Bereich der Immuntherapien besonders hoch. In Deutschland existieren mit der German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) und der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) zwei akademische Studiengruppen, die sog. investigator-initiated trials (IITs) durchführen. Schwerpunkt dieser beiden Studiengruppen sind große multizentrische Therapiestudien zur Hochdosischemotherapie und anschließenden autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) in Kombination mit neuen Substanzen wie Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern. In den letzten Jahren rücken verstärkt Studien für spezifische Patientengruppen in den Fokus (z.B. für Hochrisiko-Patienten oder Patienten mit definierten genetischen Markern). Molekulare Remissionen (minimal residual disease; MRD) gewinnen als Studienendpunkt zunehmend an Bedeutung. Umfangreiche wissenschaftliche Begleitprogramme liefern Erkenntnisse über Biologie, Risiko- und Prognosefaktoren des MM. Daneben entfällt ein großer Teil der Studienaktivität auf Pharmaunternehmen, die ihre eigenen Substanzen im Rahmen von company-sponsored trials (CST) erforschen. Dieser Artikel soll im Folgenden einen Überblick (Tab. 1A, B) über eine Auswahl der interessantesten aktuellen Studien geben und dabei den Fokus auf Entwicklungen der Therapielandschaft in Deutschland legen. Dabei folgt er dem natürlichen Verlauf der Erkrankung vom Smoldering Myeloma (SM) über das neu diagnostizierte, therapiepflichtige Myelom (NDMM) hin zum rrMM.

Chemotherapie stellt bei ösophagogastralen Tumoren weiterhin die Grundlage in der Behandlung fortgeschrittener Stadien dar, Immuntherapie hat bislang keinen festen Stellenwert. Verschiedene Checkpoint-Inhibitoren (CIs) befinden sich v.a. für fortgeschrittene Tumoren des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (AEG) und des Ösophagus in der klinischen Testung und konnten einen möglichen therapeutischen Nutzen demonstrieren. Insbesondere die PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab zeigten vielversprechende Ergebnisse, sodass Pembrolizumab in den USA bereits eine Zulassung in der Drittlinientherapie des Magenkarzinoms erhielt. Die Ergebnisse laufender Studien, insbesondere in der Kombination mit einem weiteren CI, (Radio-)Chemotherapie oder monoklonalen Antikörpern werden hoffnungsvoll erwartet, um die Therapie dieser Tumorentität möglicherweise zu optimieren. Prädiktive Marker sind bisher nicht etabliert und werden dringend benötigt.

Checkpoint-Inhibitoren (CIs) stellen neue therapeutische Optionen gastrointestinaler (GI) Malignome dar. Erste Phase-II/III-Studien und Phase-I-Expansionskohorten zeigten gute klinische Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittenen und refraktären Ösophagus- und Magenkarzinomen. Dieser Artikel gibt einen kurzen Überblick über die klinische Evidenz und diskutiert die CIs Nivolumab, Pembrolizumab, Avelumab, Atezolizumab und Durvalumab. Seit den Daten von ASCO und ESMO 2017 gehören Pembrolizumab und Nivolumab zu den vielversprechendsten Medikamenten, zumal diese in den USA und Japan nach Therapieversagen für das refraktäre metastasierte Magenkarzinom bereits zugelassen sind. In den Studien wurde die herausragende Wirksamkeit vor allem bei Biomarker-selektierten mikrosatelliteninstabilen (MSI) oder PD-L1-positiven Populationen oder in neuen Kombinationstherapien beobachtet. Umfassende Phase-III-Entwicklungsprogramme wurden bei fortgeschrittenem und refraktärem Ösophagus- und Magenkrebs aufgelegt.

Wie bei vielen anderen Tumorentitäten hat die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren auch in die thorakale Onkologie Einzug gehalten. Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ist sie unverzichtbar geworden. Die Therapie des metastasierten Plattenepithelkarzinoms beispielsweise hat dank der neuen Substanzen einen „Quantensprung“ erfahren. Wir möchten einen Überblick über den aktuellen Stand der Immun-Checkpoint-Inhibition beim Lungenkarzinom und malignen Mesotheliom geben.

Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinom konnte bis vor kurzem nur die Platin-basierte Chemotherapie als Erstlinientherapie angeboten werden. In der Zweitlinientherapie kamen Vinflunin oder Taxan-basierte Chemotherapien zum Einsatz. Mit Entdeckung der Oberflächenantigene auf Tumorzellen und deren Interaktion mit Rezeptoren des Immunsystems konnten bahnbrechende Erfolge in der Immuntherapie erzielt werden. Insbesondere die Erforschung des Programmed-death (PD)-1-Rezeptors und seiner Liganden, der sog. Checkpoint-Inhibitoren, revolutionierte die uroonkologischen Therapien. Als Antikörper dieser Rezeptoren stehen für das fortgeschrittene Urothelkarzinom in Deutschland die PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab sowie die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab zur Verfügung – in USA sind auch die PD-L1-Inhibitoren Avelumab und Durvalumab in dieser Indikation bereits zugelassen. Sie bieten ein verbessertes Gesamtüberleben bei günstigeren Nebenwirkungsraten sowohl beim Einsatz in der Erst-, als auch in der Zweitlinientherapie. Ungeklärt ist, ob die Monotherapie oder kombinierte Behandlungsansätze von Vorteil für die Patienten sind.

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, aggressiver Hauttumor, der vorwiegend ältere, hellhäutige Erwachsene betrifft und eine Neigung zu Lokalrezidiven und regionaler Lymphknotenmetastasierung aufweist. Das MCC hat zudem neuroendokrine Eigenschaften. Mehrere Faktoren scheinen zur Ätiologie des MCC beizutragen. Die Hauptfaktoren sind hierbei das Merkelzell-Polyomavirus, die chronische Exposition gegenüber ultraviolettem (UV) Licht und die Immunsuppression. Das MCC tritt klinisch mit solitären, rötlichen oder lividen, kutanen oder subkutanen Knoten, am häufigsten in sonnenexponierten Hautarealen in Erscheinung (Abb. 1 A-D). Die Diagnosestellung beruht zum einen auf dem histomorphologischen Bild und zum anderen auf dem Expressionsprofil immunohistochemischer Marker, insbesondere Zytokeratin (CK) 20. Histomorphologisch werden die 3 Varianten des intermediären, des trabekulären und des kleinzelligen Zelltyps unterschieden. Bei der Erstdiagnose sind bei ca. 30% der Patienten bereits lokoregionäre Metastasen vorhanden. Die Exzision des Primärtumors mit großzügigem Sicherheitsabstand sowie eine Exstirpation der Sentinel-Lymphknoten (SLNB) stellt die leitliniengerechte Erstlinientherapie des MCC dar (1). Anschließend wird eine adjuvante Bestrahlung des Tumorbetts sowie der ableitenden Lymphwege empfohlen. Bei regionärer Makrometastasierung der Lymphknoten wird eine chirurgische Lymphknoten-Dissektion des betroffenen Areals empfohlen. Bei inoperabler Metastasierung kann ebenfalls eine Strahlentherapie sinnvoll sein. Des Weiteren war die Chemotherapie lange Zeit die einzige Alternative für die Behandlung fortgeschrittener Stadien eines MCC, bis kürzlich in mehreren klinischen Studien die hohe Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren für diese Tumorentität nachgewiesen werden konnte.

Mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Avelumab vom IgG1-Typ wurde jetzt erstmals eine wirksame Immuntherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten Merkelzellkarzinoms (mMCC) zugelassen. Dieser seltene neuroendokrine Hauttumor war bislang nur chirurgisch und palliativ eingeschränkt mit Chemotherapien zu behandeln. Speziell bei Chemotherapie-refraktären sowie nicht-vorbehandelten Tumoren spricht ein großer Teil der Patienten auf die Immuntherapie mit Avelumab rasch und dauerhaft an.

Goldstandard der Therapie des Muskel-invasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (MIBC) ist weiterhin die radikale Zystektomie mit Harnableitung. In der systemischen Therapie des metastasierten Tumorstadiums bzw. in neoadjuvanter Absicht ist die Platin-basierte Chemotherapie Mittel der Wahl, wobei deren Anwendbarkeit in der Zweitlinientherapie nebenwirkungsbedingt oft eingeschränkt ist und andere Chemotherapeutika weit weniger Effizienz zeigen. Mit der Zulassung neuer immunonkologischer Medikamente, der Immuncheckpoint-Inhibitoren, eröffnen sich nun neue Möglichkeiten in der Therapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms.

In dieser Ausgabe: INSIGHT-Studie und AVETUX (AIO-KRK-0216) beim mCRC.

Das 5. „Gipfelstürmer“-Meeting zum Mammakarzinom stand wieder ganz im Zeichen des Wissenstransfers. Die Keynote-Lectures beschäftigten sich mit neuen Entwicklungen beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom, dem triple-negativen Brustkrebs (TNBC) und mit dem zukünftigen Stellenwert der Immuntherapie beim Mammakarzinom. Die Optimierung endokriner Therapien erzielte in den letzten Jahren große Fortschritte in der Behandlung des HR+ Brustkrebs und mit der Entwicklung der CDK(Cyclin dependent Kinase)-Inhibitoren kann das Ansprechen auf eine endokrine Therapie verlängert werden, wie Prof. Dr. Richard S. Finn, Santa Monica, USA, berichtete. Prof. Dr. Frederick Marmé, Heidelberg, führte in eine neue Sichtweise auf das TNBC ein. Die Einteilung in verschiedene molekulare Subtypen dieses sehr heterogenen Tumors eröffnet immer spezifischere Therapieansätze. Die Immuntherapie des Mammakarzinoms wird in den klinischen Alltag einkehren, davon ist Prof. Dr. Stefan Glück, Miami, USA, überzeugt. Entscheidend für die Effektivität scheint die Kombination mit einer Chemotherapie zu sein, die pleiotrope stimulatorische Effekte auf das Immunsystem hat. Ein häufig eingesetzter Kombinationspartner, der sich in Studien bewährt hat, ist das nab-Paclitaxel. Neben der Akutmedizin gewinnt die gute Beratung der Patientinnen einen immer höheren Stellenwert. Gerade bei den jüngeren Patientinnen gilt die größte Sorge häufig den Kindern und nicht der Brustkrebs-Erkrankung. Über Unterstützung bei diesen sehr emotionalen Gesprächen informierte Prof. Dr. Christian Jackisch, Offenbach, in einem Interview.

In dieser Ausgabe: JAVELIN-100 zum lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom und Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges, KEYNOTE-177 zum metastasiertem unbehandelten Kolonkarzinom mit MSI (dMMR) (MK-3475-177) und FORCE zum metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC).

Das maligne Pleuramesotheliom (MPM) ist eine seltene Erkrankung, die vom Rippenfell ausgeht und als Signaltumor für eine Asbestexposition gilt. Die Latenz zwischen Exposition und Auftreten der Erkrankung beträgt über 20 Jahre. Die Inzidenz liegt in Deutschland bei etwa 2/100.000 mit erheblichen regionalen Unterschieden, Männer sind 3-4 mal häufiger betroffen. Histologisch am häufigsten ist der prognostisch günstigere epitheloide gefolgt vom sarkomatoiden und biphasischen Subtyp. Der Altersgipfel bei Diagnosestellung ist stetig gestiegen und liegt nun bei über 80 Jahren. Auch aufgrund des flächenhaften Wachstums ist das MPM eine schwer behandelbare Krankheit, die in der Regel nicht heilbar ist. Neben chirurgischen Maßnahmen zur Diagnosesicherung, zur Kontrolle von begleitenden Pleuraergüssen und zur Tumorreduktion spielt die systemische Therapie eine wesentliche Rolle bei der Versorgung von Patienten mit MPM. Die folgende Arbeit gibt eine Übersicht über die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten inklusive innovativer Ansätze.

GS-US-296-1080 (GILEAD-Studie), JAVELIN Gastric 300, SCORES-Studie, NEPAFOX-Studie.

Die "Study of Special Interest" ist von besonderem Interesse für das Institut für Klinisch-Onkologische Forschung (IKF). In dieser Ausgabe; KEYNOTE-177, MORAb-009-201(Pleuramesotheliom), GS-US-296-1080 (GILEAD-Studie) und JAVELIN Gastric 300: Avelumab-Drittlinienstudie.

Das „Beste des Jahres 2016“ aus Hämatologie, Onkologie und Translationaler Forschung präsentierten auf der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizer Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie Prof. Dr. Ulrich Jäger aus Wien, Prof. Dr. Thomas Cerny aus Sankt Gallen und Prof. Dr. Claudia Baldus von der Charité aus Berlin.

Das Harnblasenkarzinom (BC) ist die zweithäufigste urologische Tumorerkrankung. Die S3-Leitlinie Harnblasenkarzinom wurde gemeinsam mit dem Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V.), der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Krebshilfe unter Beteiligung von 31 weiteren medizinischen Fachgesellschaften erstellt. Die Kurzversion soll Auszüge an Empfehlungen aus der S3-Leitlinie Blasenkarzinom vorstellen. Die Empfehlungen basieren auf systematischen Literaturrecherchen und Expertenmeinungen und wurden von Blasenkarzinom-Experten und Gesellschaften abgestimmt. Die Langversion der S3-Leitlinie Harnblasenkarzinom kann unter dem Link www.leitlinienprogramm-onkologie.de eingesehen werden.

Das Erkennen von Tumorantigenen durch das menschliche Immunsystem dient als Grundlage neuer Therapieansätze der Tumortherapie. Viele Tumoren weisen immunologische Resistenzmechanismen auf. Mit der Entdeckung der programmed death (PD)-1-Rezeptoren und seiner Liganden, PD-L1 und PD-L2 sowie des cytotoxic T-cell lymphocyte antigen (CTLA)-4 als „Checkpoints“ zur Unterdrückung der T-Zellen setzte die Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren ein. Als Antikörper stehen die CTLA-4-Inhibitoren Ipilimumab und Tremelimumab, die PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab sowie die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab zur Verfügung. Da die bisherigen Therapien des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms deutliches Verbesserungspotenzial bzgl. Ansprechen, Gesamtüberleben sowie Nebenwirkungsraten aufweisen, bieten sich nun neue Behandlungsmöglichkeiten. Bislang ungeklärt bleibt der optimale Behandlungsansatz der Checkpoint-Inhibitoren in der Therapiesequenz, ob als Monotherapie vor bzw. nach den etablierten Chemotherapieregimen oder in deren Kombination. Zudem bleibt die Bedeutung des PD-L1-Rezeptorstatus als Surrogatparameter für das Therapieansprechen ungeklärt.

Für vorbehandelte Patienten mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs bieten wir die JAVELIN 300 Drittlinienstudie mit dem programmierten Zelltod-Liganden 1(PD-L1)-Antikörper Avelumab an. Es handelt sich um eine multizentrisch durchgeführte Phase-III-Studie.

Krebs! Das ist für die meisten Betroffenen, ihre Angehörigen und auch viele Mediziner eine Diagnose mit einem geradezu vernichtenden Nachhall. Mit der Nachricht „Du hast Krebs“ verbinden viele Menschen auch heute noch die Vorstellung von verstümmelnden Operationen, Bestrahlung, nebenwirkungsreichen medikamentösen Therapien und schlussendlich Siechtum und verfrühtem, oftmals qualvollem Tod. Überraschend ist das nicht, lässt sich dieses Sujet vom verzweifelten aber letztlich vergeblichen Kampf doch so wunderbar medial ausschlachten. Kein Wunder, dass sich auch Hollywood bereits Ende der 1960er Jahre dieses Themas angenommen hat. Viele von uns erinnern sich noch gut an Ali McGraw und Ryan O´Neal in „Love Story“ und die meisten von uns haben, obwohl der Film an Kitsch und Klischees kaum zu überbieten war, am Ende Rotz und Wasser geheult (obwohl es viele anschließend nicht mehr zugeben wollten). Und „Love Story“ ist nur eines von vielen Beispielen in der neueren Literatur und Filmgeschichte. Ständig sterben meist junge Menschen trotz verzweifelten Auflehnens letztlich doch viel zu früh an bösartigen Krankheiten, können Aufgaben nicht mehr zu Ende bringen und hinterlassen kleine Kinder oder einen haltlosen Lebenspartner. Dass dieses Thema im Buch und auf der Kinoleinwand auch im 21. Jahrhundert nichts von seiner Anziehungskraft verloren hat, zeigt unter anderem der fulminante Erfolg des Jugendromans „Fault in Our Stars“ („Das Schicksal ist ein mieser Verräter“) von John Greene. Kaum veröffentlicht, war er auch schon verfilmt und 2014 ein Riesenerfolg an den Kinokassen.