Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Die Kombination aus dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der zweiten Generation Acalabrutinib und dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (± dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab) verlängert signifikant die progressionsfreie Zeit von Erkrankten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) gegenüber klassischen Chemoimmuntherapien (CIT). Das ist das Ergebnis der ersten Interimsanalyse der Phase-III-Studie AMPLIFY, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 vorgestellt wurde (1). Auch bei anderen Wirksamkeitsendpunkten war die Acalabrutinib-basierte Therapie CIT überlegen. AMPLIFY ist die erste randomisierte Studie, die Venetoclax in Kombination mit einem BTKi der zweiten Generation prüft.

Die Behandlungslandschaft bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist im Erstliniensetting durch chemotherapiefreie, zeitlich begrenzte Strategien geprägt, die die Chemoimmuntherapie (CIT) mit Rituximab abgelöst haben. So konnte die Phase-III-Studie GAIA/CLL13 ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) für zeitlich limitierte Behandlungen mit den Regimen Venetoclax-Obinutuzumab (GV) und Venetoclax-Obinutuzumab-Ibrutinib (GIV) im Vergleich CIT und Venetoclax-Rituximab (RV) zeigen (1). Bisher fehlte allerdings ein direkter Vergleich der Venetoclax-Behandlungsschemata im Hinblick auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QoL). Eine geplante Analyse vom Patient Reported Outcomes (PRO) aus der GAIA/CLL13-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH 2024) vorgestellt wurde (2), füllte nun die Wissenslücke.

Auch Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTKi) der zweiten Generation gehen mit kardiovaskulären Risiken einher, doch gibt es offenbar Unterschiede zwischen verschiedenen Substanzen. Eine bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 präsentierte retrospektive Studie verglich die beiden Zweitgenerations-BTKi Acalabrutinib und Zanubrutinib hinsichtlich des Auftretens kardiovaskulärer Ereignisse unter der Therapie (1). Analysiert wurden die Daten von Erkrankten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinzelligem B-Zell-Lymphom (SLL), die in den USA in im ambulanten Setting behandelt worden waren. Die Daten legen eine verminderte kardiovaskuläre Toxizität unter Acalabrutinib gegenüber Zanubrutinib nahe.

Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-cel) ist für die Behandlung von Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r LBCL) zugelassen – basierend auf den Daten der ZUMA-7-Studie, in der die gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zell-Therapie das Gesamtüberleben (OS) gegenüber dem Therapiestandard signifikant verbessert hatte (1). Auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 untersuchten 2 US-amerikanische Real-world-Studien zu Axi-cel beim r/r LBCL, ob sich die positiven Daten der CAR-T-Zell-Therapie auch im klinischen Alltag widerspiegeln (2, 3). Die Untersuchungen bestätigten die Outcome-Daten der ZUMA-7-Studie bei einer wesentlich breiteren Patientenpopulation und verdeutlichten darüber hinaus einen Rückgang von Inzidenz, Schweregrad und Dauer von Zytokinfreisetzungssyndromen (CRS) und Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndromen (ICANS).

Seit September 2023 ist der bispezifische Antikörper Teclistamab als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms (RRMM) zugelassen, wenn mindestens 3 vorherige Therapielinien durchlaufen wurden – darunter ein Immunmodulator, ein Proteasom-Inhibitor (PI) und ein Anti-CD38-Antikörper – und während der letzten Therapie ein Krankheitsprogress eingetreten ist. Schon länger wird diskutiert, ob sich die Wirksamkeit von Teclistamab bei akzeptabler Sicherheit im Rahmen einer Kombinationstherapie möglicherweise noch steigern lässt. Dies scheint der Fall zu sein, wie eine Analyse zweier Phase-Ib-Studien nahelegt, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 präsentiert wurde (1). Maßnahmen zur Infektionsprophylaxe sollten allerdings unbedingt eingehalten werden.

Bislang wird Asciminib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der STAMP (specifically targeting the ABL myristoyl pocket)-Klasse, zur Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) nach ≥ 2 TKI eingesetzt – basierend auf den Daten der Phase-III-Studie ASCEMBL (1, 2). Aktuelle Daten der Phase-III-Studie ASC4FIRST belegen, dass Asciminib auch im Erstliniensetting besser wirkt als klassische ATP-kompetitive TKI und darüber hinaus ein überlegenes Verträglichkeitsprofil aufweist (3). Wie Dr. Jorge E. Cortes, Augusta, GA, USA, bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 berichtete, könnte das günstige Nutzen-Risiko-Profil von Asciminib ein neues Behandlungsparadigma bei der Ph+ CML-CP begründen.

Mit den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) erobert eine Substanzklasse, die ansonsten bei B-Zell-Lymphomen eingesetzt wird, die Behandlung der seltenen, nicht-malignen Erkrankung Immunthrombozytopenie (ITP) – einer erworbenen Thrombozytopenie als Folge einer Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten und Megakaryozyten (1). Mit dem oralen, reversiblen, kovalenten Inhibitor Rilzabrutinib, der speziell für die Behandlung immunvermittelter Erkrankungen entwickelt wurde, konnte erstmals im Phase-III-Setting mit einem BTKi bei stark vorbehandelten ITP-Erkrankten der primäre Endpunkt des anhaltenden Thrombozytenansprechens gegenüber Placebo erreicht werden – einhergehend mit weniger Blutungen und verbesserter Lebensqualität (2). Wie Dr. David J Kuter, Boston, MA, USA, in der Plenary Scientific Session der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 berichtete, könnte die wirksame und gut verträgliche Option möglicherweise bald das Therapiespektrum bei der ITP erweitern.

Moderne Quadruplettherapien mit Anti-CD38-Antikörpern erobern in Studien beim neu diagnostizierten Multiplen Myelom (NDMM) zunehmend auch die transplantationsfreie Behandlungssituation. Aktuelle Daten der CEPHEUS-Studie, vorgestellt bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024, zeigten in diesem Setting für die Kombination aus dem Anti-CD38-Antikörper Daratumumab mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Dara-VRd) im Vergleich zur Triplette VRd tiefe, anhaltende Remissionen mit einer hohe Rate an MRD (messbare Resterkrankung)-Negativität sowie ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) (1). Die Ergebnisse unterstützen Anti-CD38-Antikörper-basierte Vierfachkombinationen als einen zukünftigen Therapiestandard im Nicht-Transplantat-Setting.

CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) haben ergänzend zur endokrinen Therapie (ET) inzwischen auch Eingang in die Adjuvanz beim frühen Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen (HR+/HER2–) Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko gefunden. Für Betroffene ohne initialen Lymphknotenbefall (40%) ist allerdings nur die mehrjährige ET zur Senkung des Rückfallrisikos zugelassen, obwohl auch jede 5. nodal-negative Patientin längerfristig ein Rezidiv entwickelt (1). Daran erinnerte Prof. César A. Rodríguez, Salamanca, Spanien, bei einem Symposium im Rahmen der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2024. Die Addition des CDK4/6i Ribociclib (derzeit nur im metastasierten Setting zugelassen) zur ET vermindert das Rezidivrisiko bei Betroffenen mit hohem Rückfallrisiko auch dann relevant, wenn keine Nodalbeteiligung vorliegt (2).

Die neoadjuvante Behandlung mit Pembrolizumab plus Chemotherapie, gefolgt von adjuvantem Pembrolizumab nach der Operation, führte bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) im Frühstadium zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu neoadjuvanter Chemotherapie plus Placebo, gefolgt von adjuvantem Placebo. Das ist das Ergebnis der beim ESMO-Kongress 2024 präsentierten Langzeitauswertung der Phase-III-Studie KEYNOTE-522 (1).

Beim ESMO-Kongress 2024 stellte Prof. Thomas Powles, London, UK, praxisverändernde Daten der Phase-III-Studie NIAGARA vor, die die Vorteile einer Immuntherapie-basierten Therapie im neoadjuvanten Setting bei Erkrankten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIUC) belegen. Das Hinzufügen des PD-L1-Inhibitors Durvalumab zur neoadjuvanten Chemotherapie (NAC), ergänzt durch eine adjuvante Therapie mit Durvalumab nach der radikalen Zystektomie, verbesserte das ereignisfreie Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu alleiniger NAC signifikant und in klinisch relevantem Ausmaß (1).

Die Therapielandschaft beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) ist geprägt von sequenziellen Behandlungsstrategien. Diese trugen dazu bei, die mediane Überlebenszeit in der fortgeschrittenen Situation auf inzwischen über 30 Monate zu verlängern. Beim mCRC mit RAS-Wildtyp (wt), speziell bei den häufigen linksseitigen Tumoren, sind Anti-EGFR-basierte Therapieregime, etwa mit Cetuximab, weiterhin der Erstlinienstandard. Dabei dürfe nicht vergessen werden, dass eine solche initiale Behandlung die Grundlage für den Therapieerfolg auch in späteren Linien bilde, betonte Prof. Clara Montagut, Barcelona, Spanien, bei einem Symposium im Rahmen des ESMO-GI-Kongresses 2024 in München.

Das STRIDE-Regime ist als erste kombinierte immunonkologische (IO) Erstlinientherapie beim nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinom (uHCC) verfügbar. Eine beim ESMO-GI-Kongress im Juni 2024 in München vorgestellte explorative Analyse der Zulassungsstudie HIMALAYA bestätigte, dass STRIDE bei nicht-viraler Ätiologie – berichtetem Alkoholkonsum oder metabolischer Lebererkrankung – ebenso wirksam war wie in der Gesamtpopulation (1).

CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) haben ergänzend zur endokrinen Therapie (ET) inzwischen auch Eingang in die Adjuvanz beim frühen Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen (HR+/HER2–) Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko gefunden. Für Betroffene ohne initialen Lymphknotenbefall (40%) ist allerdings nur die mehrjährige ET zur Senkung des Rückfallrisikos zugelassen, obwohl auch jede 5. nodal-negative Patientin längerfristig ein Rezidiv entwickelt (1). Daran erinnerte Prof. César A. Rodríguez, Salamanca, Spanien, bei einem Symposium im Rahmen der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2024. Die Addition des CDK4/6i Ribociclib (derzeit nur im metastasierten Setting zugelassen) zur ET vermindert das Rezidivrisiko bei Betroffenen mit hohem Rückfallrisiko auch dann relevant, wenn keine Nodalbeteiligung vorliegt (2).

Die prospektiv-randomisiert Phase-III-Studie HypoG-01 UNICANCER, die bei der ESMO-Konferenz vorgestellt wurde, konnte zeigen, dass eine hypofraktionierte Strahlentherapie mit 15 Sitzungen über 3 Wochen (insgesamt 40 Gy) einer üblichen normofraktionierten Bestrahlung mit 25 Sitzungen über 5 Wochen (insgesamt 50 Gy) bei Frauen mit frühem Brustkrebs und Nodalbefall ebenbürtig war (1). Die 3-wöchige Radiatio dürfte damit ein neuer Behandlungsstandard für alle Frauen mit lymphknoteninvasivem Brustkrebs werden.

Die neoadjuvante Behandlung mit Pembrolizumab plus Chemotherapie, gefolgt von adjuvantem Pembrolizumab nach der Operation, führte bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) im Frühstadium zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu neoadjuvanter Chemotherapie plus Placebo, gefolgt von adjuvantem Placebo. Das ist das Ergebnis der beim ESMO-Kongress 2024 präsentierten Langzeitauswertung der Phase-III-Studie KEYNOTE-522 (1).

Die Addition des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) Belantamab-Mafodotin (Belamaf) zu Pomalidomid und Dexamethason (BPd) verbesserte bei Erkrankten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) gegenüber dem derzeitigen Standard Bortezomib + Pd (PVd) das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant und klinisch relevant. Das Risiko für Progression oder Tod wurde unter der neuen Kombination im Vergleich zum Therapiestandard fast halbiert (HR=0,52). Das zeigen die Interimsdaten der noch laufenden Phase-III-Studie DREAMM-8, die Prof. Dr. Meletios Dimopoulos, Athen, Griechenland, im Rahmen des Jahreskongresses der European Hematology Association (EHA) 2024 präsentierte (1). Die Daten werden möglicherweise in absehbarer Zeit den Therapiestandard verändern.

Seit August 2022 ist Asciminib als bislang einziger zugelassener Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der STAMP (specifically targeting the ABL myristoyl pocket)-Klasse zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase (PhChr+ CML-CP) nach mindestens 2 TKI zugelassen, basierend auf den Daten der Phase-III-Studie ASCEMBL (1, 2). Nun wurde der Inhibitor in der Phase-III-Studie ASC4FIRST auch im Erstliniensetting bei Erkrankten mit neu diagnostizierter CML gegenüber Standard-Erstlinien-TKI klinisch geprüft. Prof. Andreas Hochhaus, Jena, präsentierte die mit Spannung erwarteten Daten bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024. Sie zeigen ein signifikant überlegenes gutes molekulares Ansprechen (MMR) und frühe, tiefe Remissionen unter Asciminib bei gleichzeitig guter Verträglichkeit (3).

Der Drittgenerations-ALK-Inhibitor Lorlatinib erreichte in der Erstlinienbehandlung des ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (ALK+ NSCLC) eine bisher nie gezeigte progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und stellt damit die präferierte Erstlinienoption in dieser Entität dar. Das ist das Fazit einer Fachpresseveranstaltung, in der Prof. Frank Griesinger, Oldenburg, und Prof. Dr. Christian Schulz, Regensburg, die kürzlich veröffentlichten 5-Jahres-Daten der Phase-III-Studie CROWN (1) diskutierten und ihre Bedeutung für die Versorgungsroutine einordneten.