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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. November 2020 Wichtige Studienergebnisse zum Kolorektalkarzinom: ASCO- und ESMO-Highlights

Im Rahmen eines virtuellen Fachpresse-Workshops fassten Experten die neuesten Erkenntnisse im Hinblick auf gastro­intestinale Tumoren der diesjährigen ASCO- und ESMO-Kongresse in kompakter Form zusammen. So präsentierte ­Prof. Dr. Sylvie Lorenzen, München, u.a. aktuelle Ergebnisse von 6 relevanten Studien beim Kolorektalkarzinom (CRC).
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KEYNOTE-177-Studie
Als besonders spannend empfand ­Lorenzen die Ergebnisse der KEYNOTE-177-Studie, die auf dem ASCO-Kongress vorgestellt wurden (1): In dieser Studie konnte der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem CRC (mCRC) mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bzw. mit einer Mismatch Reparatur-Defizienz (dMMR) das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu einer Chemotherapie nach Wahl des Untersuchers klinisch relevant und statistisch signifikant verbessern (medianes PFS: 16,5 vs. 8,2 Monate; HR=0,60; 95%-KI: 0,45-0,80; p=0,0002). Die 2-Jahres-PFS-Raten betrugen 48,3% unter Immuntherapie vs. 18,6% unter Chemotherapie. Auch das Tumor­ansprechen war deutlich länger im Pembrolizumab- als im Kontroll-Arm: Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 43,8% vs. 33,1% (p=0,0275). Die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) war im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht vs. 10,6 Monate unter Chemo­therapie. Die Therapie mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor war dabei für die Patienten verträglicher als die Standardchemotherapie. Dies spiegelte sich auch in den Ergebnissen einer Analyse zur Lebensqualität wider, wie Lorenzen berichtete: „Die Patienten unter der Pembrolizumab-Monotherapie zeigten eine klinisch relevante Verbesserung in ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zu denen unter Chemotherapie.“
BEACON-CRC-Studie
In dieser Phase-III-Studie wurde Encorafenib + Cetuximab mit oder ohne Binimetinib beim BRAF-V600E-mutierten mCRC mit einer Chemotherapie-haltigen Therapie bestehend aus entweder Irinotecan oder FOLFIRI jeweils zusammen mit Cetuximab verglichen. Eine Interimsanalyse hatte ergeben, dass sowohl die Triplett- als auch die Doublet-Therapie das OS und die ORR im Vergleich zur Kontrolle verbessern konnten. Auf dem ASCO-Kongress wurde ein Update zu Überlebensdaten vorgestellt (2): Es zeigte sich ein signifikanter und klinisch relevanter Wirksamkeitsvorteil von Encorafenib + Cetuximab gegenüber der Kontrolle mit einer ORR von 20% vs. 2%. Die Risikoreduktion bezüglich des PFS lag bei 56% (mPFS: 4,3 vs. 1,5 Monate) und im Hinblick auf das OS bei 39% (mOS: 9,3 vs. 5,9 Monate). Bei Patienten unter der Zweifachblockade blieb die Lebensqualität länger erhalten im Vergleich zur Kontrolle. Das Verträglichkeitsprofil erwies sich als jeweils konsistent mit den von den Einzelsubstanzen bekannten und war insgesamt günstiger unter der Zweifachblockade vs. Kontrolle. Lorenzen wies darauf hin, dass die Studie nicht darauf ausgelegt war, die Wirksamkeit der Dreifach- und der Zweifachblockade direkt miteinander zu vergleichen. Es zeigte sich aber, dass diese in den beiden Armen sehr ähnlich war. Allerdings wies die Zweifachblockade das günstigere Verträglichkeitsprofil auf. Aufgrund dieser Studiendaten hat die europäische Arzneimittelagentur (EMA) im Juni dieses Jahres die Zulassung für die Zweifachblockade mit Encorafenib + Cetuximab für Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem mCRC nach sys­temischer Vorbehandlung erteilt. „Damit steht für diese Patienten erstmals eine Chemotherapie-freie Option zur Verfügung“, resümierte Lorenzen.
PANDA-Studie
Wie Lorenzen erläuterte, sei die Studienlage hinsichtlich der Wirksamkeit von Erstlinientherapien bei älteren mCRC-Patienten beschränkt, der Cut-off läge oft bei 65 Jahren. Um in diesem Patientenkollektiv eine Fluoropyrimidin-haltige Therapie in Kombination mit einem Anti-EGFR-Antikörper zu testen, wurde die PANDA-Studie durchgeführt. In dieser Phase-II-Studie wurde eine Firstline-Therapie aus Panitumumab + FOLFOX mit Panitumumab + 5-Fluoro­uracil (5-FU) bei älteren Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp-mCRC verglichen (3). Es wurden mCRC-Patienten ≥ 70 Jahre randomisiert zu entweder Oxaliplatin + 5-FU + Panitumumab oder zu 5-FU + Panitumumab, jeweils gefolgt von einer Panitumumab-Erhaltungstherapie bis zur Progression. Primärer Endpunkt war das PFS. Nach einem medianen Follow-up von 20,5 Monaten waren die PFS-Raten in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar gut (9,6 Monate unter FOLFOX + Panitumumab (Arm A) vs. 9,1 Monate unter 5-FU/Leucovorin (LV) + Panitumumab (Arm B). Die Ansprechraten betrugen 65% in Arm A und 57% in Arm B. Das Fazit von Lorenzen: „Der primäre Endpunkt wurde in beiden Studienarmen erreicht. Die Kombination aus 5-FU/LV und Panitumumab über bis zu 12 Zyklen gefolgt von einer Panitumumab-Erhaltungstherapie bis zur Progression war in dieser Phase-II-Studie bei älteren mCRC-Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp-Tumoren ein vielversprechendes Therapiekonzept, das in Phase-III-Studien weiter untersucht werden sollte.“  
DESTINY-CRC01-Studie
Die Phase-II-Studie DESTINY-CRC01 evaluierte Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) bei Patienten mit HER2-exprimierendem mCRC in 3 Kohorten (4): Patienten in Kohorte A hatten eine starke HER2-Überexpression  mit einem Wert von 3 oder mehr in der Immun­histochemie (IHC) bzw. > 2 in der In-situ-hybridisierung (ISH). In Kohorte B­ waren Patienten mit Tumoren, die IHC ≥ 2 aber ISH-negativ waren und in Kohorte C waren Patienten mit Tumoren IHC > 1. Alle 90 in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten RAS/BRAF-Wildtyp-Tumoren mit HER2-Expression. Ein einziger Patient hatte eine NRAS-Mutation. Alle waren mit mind. 2 Therapielinien vorbehandelt, darunter andere HER2-gerichtete Medikamente wie Trastuzumab. Im Median hatten die Patienten 4 vorangegangene Therapien. Der primäre Endpunkt der Studie – die ORR – lag bei 45,3%. Ein Patient hatte ein Komplettansprechen (CR) und 23 Patienten eine partielle Response (PR). 20 Patienten erreichten eine stabile Erkrankung (SD) mit einer Gesamtkontrollrate von 83%. In den Kohorten B und C gab es kein bestätigtes Ansprechen. Das mPFS der Patienten in Kohorte A betrug 6,9 Monate, obwohl weder die mediane DoR noch das mOS erreicht wurden. Wie Lorenzen zusammenfasste, zeigte T-DXd (6,5 mg/kg q3w) eine beeindruckende Wirksamkeit bei mCRC-Patienten mit einer hohen HER2-Überexpression. Das Sicherheitsprofil entsprach dabei früheren Ergebnissen. Eine wichtige unerwünschte Nebenwirkung, die auftreten könne, sei die interstitielle Lungenerkrankung. Dies solle man im Hinterkopf haben, da dies ein sorgfältiges Erkennen und Behandeln erfordere, so Lorenzen.
CAVE mCRC-Studie
Der Frage, ob ein EGFR-Rechallenge eine Option beim mCRC sei, ging die Phase-II-Studie CAVE mCRC nach: Patienten mit RAS-Wildtyp-mCRC wurden, nachdem sie bereits auf eine Anti-EGFR-Behandlung angesprochen hatten, erneut mit dieser Therapiestrategie und zusätzlich immuntherapeutisch mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Avelumab behandelt (5). Rationale der einarmigen, multizentrischen Studie war es, die Wirksamkeit von Avelumab und Cetuximab bei RAS-Wildtyp-mCRC-Patienten, die in der Erstlinie mit Chemotherapie in Kombination mit Anti-EGFR-Medikamenten behandelt worden waren und eine CR oder PR erreicht hatten, zu evaluieren. Der primäre Endpunkt war das mOS, sekundäre Endpunkte waren ORR gemäß RECIST 1.1, PFS und das Sicherheitsprofil. Insgesamt waren 77 Patienten eingeschlossen und hatten eine Therapie mit Avelumab 10 mg/kg q14 und Cetuximab 400 mg/m2 und anschließend 250 mg/m2 wöchentlich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität erhalten. In der gesamten Intention-to-treat (ITT)-Population betrug das mOS 13,1 Monate (95%-KI: 7,4-18,8 Monate; 32 Ereignisse) und das mPFS 3,6 Monate (95%-KI: 3,3-3,9 Monate; 62 Ereignisse). Von 65 im Hinblick auf das Ansprechen auswertbaren Patienten hatte einer (1,5%) eine CR, 3 Patienten (4,6%) eine PR und 32 Patienten eine SD (49,2%). Bei 29 Patienten kam es zu einem Fortschreiten der Erkrankung (44,6%). 12/65 (18,5%) Patienten hatten ein PFS > 6 Monate. Unerwünschte Ereignisse von Grad 3 wurden bei 16/77 Patienten (22%) beobachtet, am häufigsten Rash 10/77 (13%) und Diarrhoe 3/77 (4%). „Bei dieser präliminären Analyse war die Rechallenge-Strategie mit Avelumab + Cetuximab wirksam und gut verträglich bei chemorefraktären RAS/BRAF-Wildtyp-mCRC-Patienten. Das Studienziel wurde somit erreicht“, sagte Lorenzen.
CodeBreak 100-Studie
In dieser Studie wurde die Wirksamkeit des gegen die KRAS p.G12C-Mutation gerichteten small molecules Sotorasib (AMG-510) bei verschiedenen Tumor­entitäten getestet – unter anderem waren auch mCRC-Patienten eingeschlossen (6). Wie die Onkologin erklärte, komme eine KRAS p.G12C-Mutation bei etwa 3% der CRC-Patienten vor und sei mit einer schlechten Prognose assoziiert. „Bisher galten KRAS-Mutationen beim CRC als „non-drugable“, doch mit Sotorasib, einem spezifischen und irreversiblen Inhibitor von KRAS, ist nun erstmals ein Fortschritt gelungen.“ So zeigte eine Interimsanalyse der Phase-I-Studie beim mCRC eine Antitumorwirkung von Sotorasib (7). Von insgesamt 42 CRC-Patienten in dieser Studie betrug die ORR 7,1% und die Krankheitskontrollrate (DCR) 76,2%. Bei allen Patienten, unabhängig von der eingesetzten Dosis von Sotorasib, war die mediane Dauer einer stabilen Erkrankung 4,2 Monate. Ergebnisse zum PFS und OS werden noch berichtet. Es zeigte sich also, so Lorenzen, dass Patienten mit stark vorbehandeltem KRAS p.G12C-mutiertem CRC eine Monotherapie mit Sotorasib gut vertrugen. Die Mehrheit der Patienten erreichte eine Kontrolle der Erkrankung. „Die Studie läuft noch und weitere Ergebnisse bleiben abzuwarten, aber dies könnte ein vielversprechender Ansatz werden, da es sich um eine orale Behandlung mit mildem Toxizitätsprofil handelt.“ Aller­dings waren die Ansprechraten bei anderen Tumorentitäten wie dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) höher gewesen. Daher seien noch einige Fragen offen, wie z.B. nach einer Interaktion mit anderen Signalwegen, und ob hier beispielsweise Kombinationen mit Anti-EGFR-Antikörpern evaluiert werden sollten, sagte Lorenzen abschließend.

(sk)

Quelle: Virtueller Münchener Fachpresse­workshop, 20.10.2020; Veranstalter: POMME-med und dpmed

Literatur:

(1) Andre T et al. ASCO 2020, LBA4.
(2) Kopetz S et al. ASCO 2020, Abstract 4001.
(3) Lonardi S et al. ASCO 2020, Abstract 4002.
(4) Siena S et al. ASCO 2020, Abstract 4000.
(5) Martinelli E et al. ESMO 2020, Abstract 397O.
(6) Fakih M et al. ASCO 2020, Abstract 4018.


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