Therapieoptionen für die adjuvante Therapie des malignen Melanoms

Ipilimumab verlängert RFS und OS

In der EORTC 18071-Studie (1) zeigte Ipilimumab (Ipi) in Hochdosis (10 mg/kg) für maximal 3 Jahre im Vergleich zu Placebo ganz klar eine Verlängerung des rezidivfreien Überlebens (RFS) und des Gesamtüberlebens (OS) bei resezierten Hochrisiko-Patienten mit Melanom im Stadium III. Nach 5 Jahren waren 41% der Patienten der Ipi-Gruppe im Vergleich zu 30% in der Placebo-Gruppe (HR=0,76; 95%-KI: 0,64-0,89; p=0,0008) rezidivfrei; 65% der Patienten mit der Ipi-Behandlung lebten nach dieser Zeit noch vs. 54% mit Placebo (HR=0,72; 95%-KI: 0,58-0,88; p=0,001). „Ipi als Adjuvanz konnte zwar Leben retten, allerdings war die Zahl an Grad 3/4 unerwünschten Wirkungen (AEs) extrem hoch, was in einem Drittel der Fälle zum Therapieabbruch und sogar zu einzelnen Therapie-bedingten Todesfällen führte“ (Grad 3/4-AEs; Ipi: 51,1%; Placebo: 26,2%). Aufgrund der hohen Dosierung, der langen Verabreichungsdauer und der schweren AEs habe sich Ipi laut Berking nicht als neuer Standard in der adjuvanten Melanom-Therapie im Stadium III empfohlen, da es besser wirksame und verträglicher Substanzen gebe, wie nachfolgende Studien gezeigt hätten.


Nivolumab ist besser als Ipilimumab

In der CheckMate-238-Studie (2) erhielten komplett resezierte Melanom-Patienten in Stadium III/IV entweder Nivolumab (Nivo; 3 mg/kg) oder Hochdosis-Ipi für maximal 1 Jahr. Das RFS nach 18 Monaten war im Nivo-Arm signifikant besser als im Ipi-Arm (66% vs. 53%; HR=0,65; 97,56%-KI: 0,51-0,83; p<0,0001). Die Daten zum OS stünden zwar noch aus, aber die Zulassung als adjuvantes Medikament werde demnächst erwartet, so Berking, denn auch Grad 3/4-AEs traten bei Nivo seltener auf als bei Ipi (14% vs. 46%), was zu weniger Therapieabbrüchen führte (4% vs. 30%).


Vorteil für kombinierte BRAF+MEK-Inhibition gegenüber Placebo

Untersucht wurde in der COMBI-AD-Studie (3), deren Ergebnisse Prof. Dr. Axel Hausschild, Kiel, auf dem diesjährigen ESMO präsentierte, die Kombination des BRAF-Inhibitors Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib (Dab+Tram) als adjuvante Therapie für 1 Jahr beim BRAF-mutierten Melanom, operiertes Stadium III. Das RFS nach 1, 2 und 3 Jahren lag im Verum-Arm bei 88%, 67% und 58% im Vergleich zu 56%, 44% und 39% im Placebo-Arm (HR=0,47; 95%-KI: 0,39-0,58; p<0,001). Auch das fernmetastasenfreie Überleben war nach 3 Jahren mit 71% in der Dab+Tram-Gruppe signifikant höher als 57% der Placebo-Gruppe (HR=0,51; 95%-KI: 0,40-0,65; p<0,01). Selbst beim härtesten Kriterium, dem OS, sei ein klarer Trend für einen Vorteil zu erkennen (HR=0,57; 95%-KI: 0,42-0,79), so Berking. „Wir durften mit den neuen onkologischen Medikamenten schon viele Erfolge beim Melanom feiern, aber dass die BRAF-MEK-Inhibitoren adjuvant so einen positiven Effekt haben würden, hätten auch wir Experten nicht vermutet“, sagte sie. Viele Patienten hätten die Therapie ein Jahr lang gut toleriert. Die häufigsten AEs waren Fieber, Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerzen sowie Arthralgie und Hautausschlag, die beide v.a. zu Beginn der Therapie auftreten. Etwa ein Viertel der Patienten brach die adjuvante Therapie ab, in zwei Drittel der Fälle wurde eine Dosisunterbrechung und bei etwa einem Drittel eine Dosisreduktion notwendig. Die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibition sei ganz klar eine neue Behandlungsoption, die Zulassung von Dabrafenib+Trametinib als adjuvante Therapie für Hochrisiko-Melanom-Patienten im Stadium III werde für nächstes Jahr erwartet, so Berking.