T-Zell-Therapie bei Hepatitis-B-Virus assoziierten HCC

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Tumorzellen können der Überwachung durch das Immunsystem entgehen, da sie von Immunzellen häufig nicht als „fremd“ erkannt werden. Stehen geeignete Antigene zur Verfügung, stellen tumorgerichtete T-Zellen seit kurzem eine effektive Therapiemöglichkeit dar. Dieser Behandlungsansatz hat große Erfolge beispielsweise bei Leukämien erzielt. Im Folgenden werden wir die Möglichkeit, eine solche T-Zell-Therapie zur Behandlung des HBV-assoziierten HCC einzusetzen, genauer beleuchten.

Epidemiologie

Das HCC stellt die häufigste Form von Leberkrebs dar. In Deutschland werden etwa 9.000 und weltweit 905.000 Neuerkrankungen pro Jahr diagnostiziert (1, 2). Hinsichtlich der Ätiologie bestehen geographische Unterschiede: In Deutschland ist eine Leberzirrhose der Hauptrisikofaktor für die Entstehung eines HCC. Sie kann durch Alkoholmissbrauch, eine Fettleber oder eine Infektion mit HBV oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) verursacht sein. Eine chronische HBV-Infektion kann ein HCC jedoch auch ohne die Ausbildung einer Leberzirrhose auslösen. In Deutschland sind etwa 3-16% der HCC mit einer chronischen Hepatitis B assoziiert (3, 4). In Ostasien und Westafrika hingegen ist eine chronische HBV-Infektion für mehr als die Hälfte der HCC ursächlich (5). Dies korreliert mit einer hohen Prävalenz von ca. 6% chronischen Virusträgern in diesen Regionen, die maßgeblich zu den schätzungsweise 257 Millionen Infizierten weltweit beitragen (6). Auch in hoch entwickelten Ländern nimmt die Inzidenz der chronischen Hepatitis B zu (5), obwohl eine gut verträgliche Impfung verfügbar ist. Beispielsweise stieg die Zahl der neugemeldeten HBV-Infektionen in Deutschland im vergangenen Jahr um 41% (7), und mit einer Prävalenz von 0,3% haben auch in Deutschland etwa 250.000 Menschen eine chronische HBV-Infektion (8).

Es werden verschiedene kanzerogene Mechanismen in Zusammenhang mit einer chronischen HBV-Infektion diskutiert. So vermutet man, dass eine persistierende Entzündung in der Leber zu einer kompensatorischen Proliferation von Hepatozyten führt und dadurch die Entstehung von Leber­fibrose, Leberzirrhose und HCC gefördert werden. Auch ein direktes onkogenes Potenzial viraler Proteine oder die Integration der HBV-DNA in das Genom der Hepatozyten trägt zur Karzinogenese bei (9). Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen (1). Trotz langjähriger Therapie mit antiviral wirksamen Nukleosid/-tid-Analoga, die die Viruslast und die Inflammation reduzieren, bleibt das Risiko der Entstehung eines HCC deutlich erhöht (10).

Klinik und Therapie

Die klinische Prognose eines HCC ergibt sich aus dem Staging des Tumors, welcher über Anzahl und Größe der Tumorknoten, den Lymphknotenstatus, die Frage einer Pfortaderinvasion sowie das Auftreten von Fernmetastasen definiert ist. Eine wichtige Rolle spielt auch die Leberfunktion des Patienten. Ein HCC ist resistent gegenüber klassischen Bestrahlungs- oder Chemotherapien. Patienten in frühen Erkrankungsstadien mit kleinen (< 2 cm) oder wenigen (2-3 < 3 cm) Knoten und gut erhaltener Leberfunktion können durch eine chirurgische Tumorresektion/-ablation oder durch eine Lebertransplantation behandelt werden. Für spätere Erkrankungsstadien stehen keine kurativen Therapien zur Verfügung. Patienten im intermediären Stadium, die mehrere inoperable Tumorknoten bei erhaltener Leberfunktion haben, können mittels transarterieller Chemoembolisation (TACE) behandelt werden. Patienten mit einem fortgeschrittenen HCC können von der systemischen Therapie mit Multikinase-Inhibitoren wie Sorafenib, Regorafenib und Lenvatinib profitieren (11), die allerdings nur zu einer relativ geringen Verlängerung der Überlebenszeit führen.

Seit kurzem wird der Einsatz eines Checkpoint-Inhibitors (Atezolizumab, anti-PD-L1) in Kombination mit einem Angiogenesehemmer (Bevacizumab, anti-VEGF) empfohlen. Besonders Patienten, deren HCC mit einer viralen Hepatitis assoziiert war, sprachen auf diese Kombinationstherapie gut an (12). Das könnte darauf hindeuten, dass die Reaktivierung antiviraler T-Zellen und deren verbesserte Einwanderung in den Tumor zu einer Reduktion des Tumorgewebes beitragen. Es erscheint daher sehr gut möglich, dass die Überlebenszeit der Patienten durch eine Reduktion der Tumormasse verlängert wird, wenn man die oben genannten palliativen Therapieformen durch einen adoptiven Transfer tumor- bzw. virusspezifischer T-Zellen ergänzt.

T-Zell-Therapie

Bei einer T-Zell-Therapie werden dem Patienten seine eigenen, autologen T-Zellen infundiert, die mit der genetischen Information für einen Rezeptor versehen sind, der die Tumorzellen oder infizierten Zellen erkennt und die T-Zelle so aktiviert, dass sie eine zytotoxische Wirkung entfaltet und die Zielzellen zerstört (Abb. 1). Die Überzeugung, dass eine T-Zell-Therapie eine potenziell kurative Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit chronischer Hepatitis B oder HBV-assoziiertem HCC darstellt, basiert auf den Beobachtungen, dass der adoptive Transfer von zellulärer HBV-Immunität im Zuge einer Stammzelltransplantation zu einer Heilung einer Hepatitis B führen kann (13) und den großen klinischen Erfolgen gegen andere Tumorerkrankungen. So kann beispielsweise nach Transfer gentechnisch hergestellter, CD19-spezifischer T-Zellen in Leukämie-Patienten eine hohe Rate an Komplettremissionen erzielt werden (14). Ähnliche Erfolge stehen bei soliden Tumoren noch aus und das HCC stellt daher ein interessantes Anwendungsbeispiel dar. In China laufen erste klinische Studien, in denen T-Zellen eingesetzt werden, die gegen HCC-assoziierte Selbst­antigene gerichtet sind, z.B. Glypican 3, AFP und Ny-ESO1 (15). Ein Nachteil solcher Selbstantigene ist, dass sie auch in Normalgeweben vorkommen, wenn auch in geringeren Mengen. Damit können unerwünschte Nebeneffekte in diesen Geweben ausgelöst werden. Hinzu kommt eine niedrige Affinität der eingesetzten Rezeptoren gegenüber den Selbstantigenen sowie mögliche Immunantworten gegen nicht-humane Bestandteile der Rezeptoren. Deshalb bietet der Einsatz von T-Zellen, die gegen virale Antigene gerichtet sind, große Vorteile: Die Expression ist auf den Tumor und die infizierten Zellen in der Leber beschränkt, die Rezeptoren sind humanen Ursprungs und haben dennoch eine hohe Affinität.
 

Abb. 1: Funktionsweise HBV-spezifischer T-Zellen. Hepatomzellen, in denen Teile oder die komplette HBV-DNA integriert sind (A), und HBV-infizierte Hepatozyten (B) tragen virale Strukturen auf ihrer Zellmembran. Dies können entweder native Hüllproteine des HBV sein oder ein Komplex aus einem MHC-Molekül und einem viralen Peptid. Beispiel A: Eine T-Zelle wird genetisch so verändert, dass sie einen HBV-spezifischen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimiert. Dieser bindet über ein Antikörper-Fragment an das virale Hüllprotein auf der Tumorzelle. Durch intrazelluläre CD28- und CD3-Signaldomänen im CAR-Konstrukt wird die T-Zelle aktiviert. Die aktivierte T-Zelle zerstört durch die Freisetzung lytischer Vesikel die Zielzelle. Beispiel B: Eine T-Zelle wird genetisch so verändert, dass sie einen natürlichen, HBV-spezifischen T-Zell-Rezeptor (TCR) exprimiert. Dieser besteht aus 2 Proteinketten und bindet gezielt an den Komplex aus MHC-Molekül und viralem Peptid. Dadurch wird die T-Zelle aktiviert und greift die Zielzelle an. Ausgeschüttete Zytokine führen zu einer Hochregulation der MHC-Moleküle und können bereits eine antivirale Wirkung ausüben, ohne den Hepatozyt zu schädigen (21, 30). Zudem führt der Kontakt mit der T-Zelle zum Zelltod der Zielzelle.

Grundsätzlich können T-Zellen mit 2 Arten von Rezeptoren ausgestattet werden (Abb. 1): einem klonierten, natürlichen T-Zell-Rezeptor (TCR) (16, 17) oder einem artifiziellen, chimären Antigenrezeptor (CAR) (18, 19). Beide Arten von Rezeptoren erlauben es den T-Zellen, infizierte Zellen oder Tumorzellen zu erkennen und gezielt mittels Zytokinausschüttung oder Zytotoxizität anzugreifen.