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Canakinumab
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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
23. Februar 2021

SABCS: Aktuelle Daten, die für den klinischen Alltag relevant sein können

Im Rahmen des SABCS im Dezember 2020 wurden wegweisende Studienergebnisse für die Behandlung sowohl des frühen als auch des fortgeschrittenen Mammakarzinoms vorgestellt.
Seit Jahren wird diskutiert, ob Patientinnen mit frühem Hormonrezeptor-­positiven und HER2-negativen (HR+/HER2-) Mammakarzinom (BC) und einem intermediären Risikoprofil – definiert anhand klinischer Kriterien und Multigen­assays wie dem Recurrence-Score (RS) – von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Laut TAILORx-Studie (1) benötigen postmenopausale Patientinnen ohne axillären Lymphknotenbefall (N0, RS ≤ 25) keine adjuvante Chemotherapie. Das gilt laut einer retrospektiven Analyse aus TAILORx auch für prämenopausalen Patientinnen mit einem RS < 16.

HR+/HER2- BC mit intermediärem Risiko: Wann kann auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden?

Vor diesem Hintergrund wurden in die US-amerikanische Phase-III-Studie RxPonder über 5.000 Patientinnen mit 1-3 befallenen axillären Lymphknoten und einem RS ≤ 25 in 2 Studienarme randomisiert und adjuvant mit einer endokrinen Therapie +/- Chemotherapie behandelt. Nach einem medianen Follow-up von gut 5 Jahren zeigte sich bei den postmenopausalen Patientinnen kein klinisch relevanter Vorteil zuguns­ten der adjuvanten Chemotherapie, wohl aber bei den prämenopausalen Patientinnen, von denen signifikant mehr Patientinnen nach 5 Jahren im Chemotherapie-Arm noch ohne invasives Rezidiv waren (94,2% vs. 89,0%; HR=0,54; p=0,0004) (Abb. 1) (2). Die prognostischen Vorteile der Chemotherapie zeigten sich hier unabhängig vom axillären Lymphknotenbefall und dem RS (0-13 vs. 14-25). Nach 5 Jahren waren noch 98,6% der prämenopausalen Patientinnen im Chemotherapie-Arm am Leben (vs. 97,3%; HR=0,47; p=0,032). Laut Autoren kann bei postmenopausalen Patientinnen mit HR+/HER2- frühem Mammakarzinom und intermediärem Risiko (RS ≤ 25) auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden, nicht aber bei prämenopausalen Patientinnen.

Eine weitere Patientenselektion scheint mit dem Konzept der ADAPT-Studie der Westdeutschen Studiengruppe (WSG) möglich zu sein, welche die Fragestellung bei Patientinnen (HR+/HER2-) BC mit 0-3 befallenen axillären Lymphknoten sowie einem RS 12-25 untersucht hat. Anders als in RxPonder wurde vorab die endokrine Sensitivität des Tumors anhand des Ansprechens auf eine kurze präoperative endokrine Therapie ermittelt (siehe Artikel "Frühes HR+/HER2- Mammakarzinom").

Vorteile für adjuvante Abemaciclib-Gabe bestätigt

Der Stellenwert der CDK4/6-Inhibition bleibt beim frühen HR+/HER2- Mammakarzinom ein kontroverses Thema: Während die aktuelle primary outcome (PO)-Auswertung der monarchE-Studie zum adjuvanten Einsatz von Abemaciclib über 2 Jahre (+ endokrine Standardtherapie) eine signifikante Reduktion des invasiven Rezidivrisikos für Patientinnen mit frühem HR+/HER2- BC und hohem Rezidiv­risiko bestätigt, hat die PENELOPE B-Studie zum neoadjuvanten Einsatz von Palbociclib den primären Studienendpunkt nicht erreicht. In beiden Studien war das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) primärer Endpunkt.

Die Hochrisiko-Patientinnen in monarchE wurden anhand klinisch-pathologischer Risikofaktoren (Kohorte 1) bzw. nur anhand eines hohen Ki-67 (≥ 20%, Kohorte 2) definiert. Nach median 19,1 Monaten zeigte sich für die Gesamtpopulation beider Kohorten (n=5.637) weiterhin ein signifikant reduziertes Rezidivrisiko (HR=0,713; p=0,0009). Eine Zusatzauswertung bestätigte den Ki-67 ≥ 20% als Hochrisiko-Kriterium. Die Patientinnen mit Ki-67 ≥ 20% (n=2.498) profitierten noch etwas deutlicher von der zusätzlichen Abemaciclib-Gabe (HR=0,691; p=0,0111). Vorteile für Abemaciclib zeigten sich auch beim Fernmetastasen-freien Überleben (Gesamtpopulation: HR=0,687; p=0,0009).

In der PENELOPE B-Studie wurden 1.250 Hochrisiko-Patientinnen mit HR+/HER2- primärem Mammakarzinom, die unter neoadjuvanter Chemotherapie keine pathologische Komplettremission (pCR) in Brust und/oder Axilla erzielt hatten, postoperativ randomisiert. Sie erhielten post-neoadjuvant zusätzlich zur endokrinen Standardtherapie für ein Jahr Palbociclib vs. Placebo. Nach median 42,8 Monaten zeigten sich weder beim iDFS (HR=0,93; p=0,525) noch beim Gesamtüberleben (OS) sig­nifikante Unterschied zwischen den Studienarmen (HR=0,87; p=0,420). Diskutiert wurde, warum sich beim frühen HR+/HER2- BC – anders als in der metastasierten Situation – Unterschiede zwischen den CDK4/6-Inhibitoren zeigen. Dies bleibt derzeit unklar. Aufgrund der noch deutlich kürzeren Nachbeobachtungszeit der monarchE-Studie müssen die Langzeitergebnisse abgewartet werden. Noch ist Abemaciclib in Europa nicht für die adjuvante Behandlung beim HR+/HER2- BC zuge­lassen.
 
Abb. 1: RxPonder-Studie: Kurven zum invasiven krankheitsfreien Überleben (iDFS) bei prämenopausalen Patientinnen mit frühem HR+/HER2- Mammakarzinom unter adjuvanter endokriner Therapie (ET) +/- Chemotherapie (C) (mod. nach (2)).
Abb. 1: RxPonder-Studie: Kurven zum invasiven krankheitsfreien Überleben (iDFS) bei prämenopausalen Patientinnen mit frühem HR+/HER2- Mammakarzinom unter adjuvanter endokriner Therapie (ET) +/- Chemotherapie (C) (mod. nach (2)).
 

Verzicht auf adjuvante WBRT bei älteren Patientinnen?

In der PRIME2-Studie zeigte sich, dass bei älteren Patientinnen mit HR+/HER2- primärem BC und geringer Tumorlast (pT1-2 pN0; T ≤ 3 cm) nach brusterhaltender Operation möglicherweise auf eine adjuvante Ganzbrustbestrahlung (WBRT) verzichtet werden kann. Die insgesamt 1.326 Patientinnen ≥ 65 Jahre erhielten eine adjuvante endokrine Therapie +/- eine adjuvante WBRT (40-50 Gy in 15-25 Fraktionen). Zwar lag die lokale Rezidivrate bei den Patientinnen ohne postoperative WBRT nach 10 Jahren statistisch signifikant höher als unter alleiniger adjuvanter endokriner Therapie (9,8% vs. 0,9%; p=0,00008). Dadurch erhöhte sich aber nicht die Sterberate. Weder bei der OS-Rate (80,4% vs. 81,0%; p=0,68) noch beim metastasenfreien Überleben (98,1% vs. 96,4%; p=0,28) zeigten sich nach 10 Jahren signifikante Unterschiede. Zudem starben die meis­ten Patientinnen (93,4%) nicht an ihrem Mammakarzinom, sondern an anderen Ursachen.

KEYNOTE-355-Studie: Pembrolizumab auch mit Paclitaxel erfolgreich

Nach Zulassung von Atezolizumab + nab-Paclitaxel als Erstlinientherapie beim metastasierten triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) mit nachgewiesener PD-L1-Positivität auf den Immunzellen (PD-L1 IC+) befindet sich mit Pembrolizumab ein weiterer Checkpoint-Inhibitor für die Firstline-Behandlung in der klinischen Prüfung. Die Auswertungen der KEYNOTE-355-Studie nach median 26 Monaten unterstützen den Firstline-Einsatz von Pembrolizumab beim PD-L1-positiven (CPS ≥ 10), fortgeschrittenen bzw. metastasierten TNBC unabhängig vom eingesetzten Chemotherapie-Partner und damit auch als Kombinationspartner für konventionelles Paclitaxel. Für die Gesamtpopulation hatte Pembrolizumab das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) der Patientinnen mit CPS ≥ 10 auf 9,7 Monate vs. 5,6 Monate unter alleiniger Chemotherapie verlängert (HR=0,65; p=0,0012). Der PFS-Vorteil bestätigte sich sowohl in Kombination mit Paclitaxel (9,6 vs. 3,6 Monate; HR=0,33) als auch nab-Pac­litaxel (9,9 vs. 5,5 Monate; HR=0,57) sowie in Kombination mit Gemcitabin/Carboplatin (8,0 vs. 7,2 Monate; HR=0,77). Klare Wirksamkeitsvorteile für die Kombination Pembrolizumab/Chemo­therapie zeigten sich für besagte Pa­tientinnen (CPS ≥ 10) auch bei der Ansprechrate (ORR: 53,2% vs. 39,8%) und der medianen Ansprechdauer, die mehr als verdoppelt war (DoR: 19,3 vs. 7,3 Monate).

Mit Ernährung und Lebensstil das Brustkrebsrisiko senken

Die Ernährung kann das (Brust)-Krebsrisiko beeinflussen. Eine US-amerikanische Arbeitsgruppe hatte die Fragebögen zum Ernährungsverhalten von 8.320 Patientinnen mit frühem BC (Stadium I-III) ausgewertet, die an der Nurses‘ Health Study (NHS; 1980-2014) oder der Folgestudie NHS II (1991-2015) teilgenommen hatten. Risikoreduktion und Diät-Adhärenz wurden anhand des DRRD (diabetes risk reduction diet)-Score ermittelt. Unabhängig vom Östrogen-Rezeptor (ER)-Status und dem Tumorstadium bestätigte sich, dass Patientinnen, die sich bereits vor der Diagnosestellung entsprechend den Empfehlungen für Diabetes-Patienten ernährt hatten (hoher kumulativer DRRD-Score), ein um 13% geringeres Risiko hatten, an ihrem BC zu sterben (HR=0,87) als jene mit niedrigem DRRD-Score. Insgesamt war die Sterberate um 31% reduziert (HR=0,69). Einen ähnlichen Effekt erzielten Patientinnen, die ihre Ernährung erst nach der Brustkrebsdiagnose umgestellt hatten. Durch die Diät lasse sich, so die Autoren, nicht nur das Rezidivrisiko senken, sondern auch das Risiko für andere Komorbiditäten, die mit einem erhöhten Sterberisiko einhergehen. Eine prospektive Kohortenstudie aus Frankreich (NutriNet-Santé) mit 103.020 Teilnehmern und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,7 Jahren verdeutlicht, dass eine Ernährung mit niedrigem glykämischen Index (GI) und geringer glykämischer Last (GL) auch ein wichtiger Faktor bei der primären (Brust-)Krebsprävention ist. Durch den Verzicht auf eine sehr ­zuckerhaltige Ernährung lasse sich das primäre Krebsrisiko deutlich senken, so die Autoren. Dies gelte insbesondere für das postmenopausale Mammakarzinom.

Birgit-Kristin Pohlmann

Literatur:

(1) Sparano JA et al. N Engl J Med 2018;379:111-21.
(2) Kalinsky K et al. SABCS 2020, GS3-0.


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