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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. März 2021

r/r DLBCL: CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel auch im Langzeitverlauf über 40 Monate effektiv

Die CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel (Kymriah®*) wurde im Sommer 2018 auf Basis der zulassungsrelevanten globalen Phase-II-Studie JULIET (1) in der EU zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach 2 oder mehr Linien einer systemischen Therapie (2). In der Studie hatte sich unter dem Einfluss der CAR-T-Zellen bei handhabbarem Sicherheitsprofil eine hohe Rate an anhaltenden Remissionen gezeigt. Wie Prof. Dr. Ulrich Jäger, Wien, und Kollegen beim ASH 2020 berichteten, konnten die positiven Wirksamkeitsdaten von Tisagenlecleucel nun auch im Langzeitverlauf über 40 Monate bestätigt werden (3). Zudem identifizierten die Forscher potenzielle prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf die CAR-T-Zell-Therapie.
Wie Jäger und Kollegen berichteten, hatten 115 Patienten bis zum Datenschnitt am 20. Februar 2020 eine Infusion mit Tisagenlecleucel erhalten; ­damit betrug die mediane Nachbe­obachtungszeit zum Zeitpunkt der Analyse 40,3 Monate. Auch nach dieser verlängerten Nachbeobachtungszeit zeigte sich ein anhaltendes Ansprechen. Die Raten für das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 24 und 36 Mo­naten betrugen 33% bzw. 31%. 60% der Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, zeigten auch nach 24 und 36 Monaten noch eine Remission. Besonders gut waren die Therapieergebnisse für Patienten, die nach 3 oder 6 Monaten eine komplette Remission (CR) erreicht hatten; bei ihnen war das mediane Gesamt­überleben (OS) noch nicht erreicht. Die Überlebenswahrscheinlichkeit lag für CR-Patienten nach über 20 Monaten bei 80%. Bei Patienten, die binnen 3 oder 6 Monaten komplett auf die CAR-T-Zell-Therapie ansprechen, ist demnach die Wahrscheinlichkeit groß, dass die Remission erhalten bleibt. Im Langzeitverlauf über 40 Monate wurden in der JULIET-Studie keine neuen Sicherheits­signale beobachtet.

Die Wissenschaftler versuchten außerdem, Assoziationen zwischen bestimmten Biomarkern im Tumor und der Tumormikroumgebung (TME) und dem Outcome zu finden – mit dem Ziel, prädiktive Marker für das Ansprechen auf die CAR-T-Zell-Therapie zu identifizieren.

Dabei stellte sich heraus, dass die Expression des Protoonkogens und Transkriptionsfaktors Myc im Tumor (Myc+ definiert als > 40% Expression, ermittelt via Immunhistochemie; n=73) vor Therapiebeginn einen Zusammenhang zu Überlebensparametern zeigte. Tumorbiopsien mit negativem Myc-Status zu Studienbeginn (n=38) waren im Vergleich zu Myc+ Biopsien mit verbesserten Therapieergebnissen für die Patienten assoziiert, einschließlich einer längeren medianen Ansprechdauer (DoR, nicht erreicht vs. 19 Monate) sowie einem verlängerten medianen PFS (6,2 vs. 2,5 Monate) und OS (21 vs. 7,8 Monate). Eine besonders gute Aussicht auf eine anhaltende Remission hatten Patienten, die neben einem negativen Myc-Status gleichzeitig normale Laktatdehydrogenase (LDH)-Werte aufwiesen. Diese Patienten (n=16) hatten eine PFS-Wahrscheinlichkeit von 81% nach 6 Monaten, die sich nach 12 Monaten bei 75% stabilisierte.

Eine weitere Erkenntnis war, dass sich eine eher immunsuppressive TME mit eingeschränkter T-Zell-Antwort zu Behandlungsbeginn ungünstig auf das Outcome auswirkte. Das Fehlen oder die geringe Häufigkeit von Tumor-infiltrierenden CD3+ T-Zellen (Cut-off von ≤ 3%; n=16) in den Biopsien war im Vergleich zu Patienten mit > 3% CD3+ T-Zellen (n=64) mit einem kürzeren medianen PFS (2,2 vs. 4,2 Monate) und OS (7 vs. 21 Monate) und einer kürzeren DoR assoziiert. Besonders günstig wirkte sich aus, wenn die CD3+ T-Zellen das Checkpoint-Molekül LAG3 nur in geringem Umfang auf ihrer Oberfläche exprimierten. Diese Patienten hatten einen deutlichen Vorteil gegenüber höherexprimierenden Patienten hinsichtlich des medianen OS (21 vs. 4,3 Monate).

Insgesamt zeigen die aktualisierten Langzeitdaten der JULIET-Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten einen anhaltenden klinischen Nutzen der CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel. Insbesondere erreichten 80% der Patienten mit CR ein langfristiges OS von mindestens 20 Monaten. Die Ergebnisse legen darüber hinaus nahe, dass eine Überexpression von Myc – speziell in Kombination mit erhöhten LDH-Werten – und/oder eine überwiegend immunsuppressive TME mit einer verminderten T-Zell-Antwort die Wirksamkeit einer CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit DLBCL negativ beeinflussen kann.


Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH

* Kymriah wird angewendet zur Behandlung von:
- Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten im Alter bis einschließlich 25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter (Rezidiv nach Transplantation oder zweites oder späteres Rezidiv) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL)
- erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach 2 oder mehr Linien einer systemischen Therapie (2).

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Literatur:

(1) Bishop MR, Maziarz RT, Waller EK et al. ­Tisagenlecleucel in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma patients without measurable disease at infusion. Blood Adv 2019;3(14):2230-36.
(2) Fachinformation Kymriah®, aktueller Stand.
(3) Jäger U, Bishop MR, Salles G et al. Myc Expression and Tumor-Infiltrating T Cells Are Associated with Response in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (r/r DLBCL) Treated with Tisagenlecleucel in the Juliet Trial. ASH 2020, Abstract 1194 und Poster.


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