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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. April 2020 Ramucirumab + Erlotinib als neue Firstline-Therapieoption beim EGFR-mutierten mNSCLC

Die Systemtherapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) richtet sich nach der molekularen Diagnostik: Liegen keine aktivierenden Mutationen vor, kommt eine Immuntherapie (+/- Chemotherapie) infrage, bei Vorliegen von Treibermutationen kann eine zielgerichtete Therapie eingeleitet werden. Die Zahl der behandelbaren genetischen Veränderungen nimmt stetig zu. „Deshalb ist eine adäquate molekulare Testung von enormer Bedeutung“, so Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf.
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Bestimmte Mutationen können mit spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) behandelt werden. Aktivierende Mutationen des EGF-Rezeptors (Exon-19-Deletion, Exon-21-L858R-Punktmutation) kommen bei NSCLC-Patienten aus dem asiatischen Raum mit 47% relativ häufig vor, in Europa beträgt die Prävalenz ca. 15%. EGFR-TKIs zeigen eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit als eine Chemotherapie, doch die Patienten werden früher oder später progredient. Die Effektivität zielgerichteter Therapien kann z.B. verbessert werden, indem man das Molekül verbessert. Inzwischen steht mit Osimertinib ein EGFR-TKI der dritten Generation zur Verfügung. Ein weiterer Ansatz ist die Kombination eines TKI mit Chemotherapie, die zwar eine bessere Wirksamkeit zeigt, allerdings bei erhöhter Toxizität. Der dritte Ansatz ist die Kombination von TKI und antiangiogener Substanz. Die duale Blockade des VEGF- und des EGFR-Signalwegs hemmt sowohl die Tumor- als auch die Angiogenese und in präklinischen Experimenten konnte durch diese Kombination die Entwicklung einer EGFR-T790M-Mutation verzögert werden. Die Tumorangiogenese kann entweder durch Ligandenhemmung z.B. mit Bevacizumab oder durch Rezeptorblockade z.B. mit dem Anti-VEGF-Rezeptor-2-Antikörper Ramucirumab, der die Bindung mehrerer Liganden (VEGF-A, -C und -D) verhindert, inhibiert werden. In einer Zelllinie mit Exon-19-Deletion und Exon-21-Mutation konnte die Kombination aus EGFR-TKI und Anti-VEGFR-Antikörper das Tumorwachstum im Vergleich zu den Einzelsubstanzen besser unterdrücken.

Die klinische Wirksamkeit von Ramucirumab + Erlotinib wurde in der Phase-III-Studie RELAY (1) bei nicht-vorbehandelten Patienten mit metastasiertem NSCLC (mNSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen vs. Placebo + Erlotinib untersucht. Ausgeschlossen waren Patienten mit ZNS-Metastasen oder mit zu Studienbeginn bekannter EGFR-T790M-Mutation. 77% der Patienten kamen aus Asien, 21-23% aus Europa und 53-55% hatten eine Exon-19-Deletion, 44-47% eine Exon-21-Mutation (L858R). Das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in der ITT-Population lag bei 19,4 Monaten unter Ramucirumab + Erlotinib vs. 12,4 Monate unter Erlotinib alleine (HR=0,591). Bei Patienten aus westlichen Ländern wurde das PFS durch die Kombination im Median um 9,7 Monate verlängert (20,6 vs.10,9 Monate; HR=0,605). Das Effektivitätssignal in der Subgruppe mit der prognostisch eher ungünstigen Exon-21-Mutation war vergleichbar mit dem von Patienten mit Exon-19-Deletion (mPFS: 19,4 vs. 19,6 Monate). Bei der Ansprechrate (ORR) und Krankheitskontrollrate (DCR) gab es keine Unterschiede zwischen der Kombination und der TKI-Monotherapie (ORR: 76% vs. 75%; DCR: 95% vs. 96%). Die Remissionsdauer war zugunsten der Kombination verlängert (18,0 vs. 11,1 Monate). „Das entsprach einer Risikoreduktion von 38%“, so Reck. Das Sicherheitsprofil von Ramucirumab + Erlotinib war dem der beiden Einzelkomponenten gleichwertig, es wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Signale identifiziert. Therapiebezogene Nebenwirkungen (TEAEs) ≥ Grad 3 traten im Kombinationsarm häufiger auf als im Monotherapie-Arm (71,9% vs. 53,8%). Die häufigsten Grad-3-Nebenwirkungen der Kombinationstherapie waren Hypertonie (24%), akneiforme Dermatitis (15%) und erhöhte Leberwerte (ALT) (8%). „Bei einer gefäßaktiven Therapie stellt sich natürlich die Frage nach den Blutungsereignissen“, so Reck. Schwere gastrointestinale und endobronchiale Blutungen wurden kaum beobachtet. Es ist bekannt, dass 40-50% der Patienten unter EGFR-TKI-Therapie eine Resistenzmutation entwickeln, die mit einem Drittgenerations-TKI therapierbar ist. Bei Progress unter Ramucirumab + Erlotinib hatten 43% eine EGFR-T790M-Mutation entwickelt, im Vergleichsarm 47%.

Aufgrund der Daten der RELAY-Studie wurde Ramucirumab im Januar 2020 von der EMA in Kombination mit Erlotinib zugelassen zur Erstlinientherapie des mNSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen. „Wir haben eine neue Therapieoption für unsere Patienten, die auch bei Progression die Möglichkeit einer neuen Sequenz erhält“, sagte Reck abschließend.

(um)

Quelle: Pressekonferenz „Neue Optionen in der Therapie des EGFR-mutierten mNSCLC“, DKK, 20.02.2020, Berlin; Veranstalter: Lilly

Literatur:

(1) Nakagawa K et al. Lancet Oncol 2019; doi: 10.1016/S1470-2045(19)30634-5.


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