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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

29. September 2020
Seite 1/4
Paradigmenwechsel bei der AML-Therapie

J. Braess, Klinik für Onkologie und Hämatologie, Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg.

Nach vielen Jahren der therapeutischen Stagnation entwickeln sich die Therapiemöglichkeiten bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) rasant. Die intensive Therapie des jüngeren Patienten (bis 70 bzw. 75 Jahre) mit kurativem Anspruch wird zunehmend Genotyp-spezifisch ergänzt. Hierbei sind in den letzten beiden Jahren die neu zugelassenen Substanzen Gemtuzumab Ozogamicin, Midostaurin und CPX351 in das therapeutische Portfolio hinzugekommen. Bei den älteren und komorbiden Patienten haben die hypomethylierenden Substanzen (HMA) schon vor Jahren einen neuen Therapiestandard gegenüber dem früher verwendeten niedrig-dosierten Cytarabin (LD-AraC) etablieren können. Zukünftig können potenziell bei älteren Patienten, die nicht mit intensiven Induktionstherapien behandelbar sind, durch die Kombination von HMA mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax in der Erstlinientherapie bisher unerreichte Remissionsraten > 60% und ein Gesamtüberleben (OS) > 1 Jahr erzielt werden.
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Biologie und Diagnostik

Die Therapie der AML erlebt in den letzten 24 Monaten mehr Veränderungen als in den 20 Jahren zuvor, sodass man mit Fug und Recht von einem stattfindenden Paradigmenwechsel sprechen kann. Die Therapiestandards der Vergangenheit bis ca. 2018 beinhalteten – mit Ausnahme der APL (akute Promyelozyten-Leukämie, AML M3), die nicht Thema dieser Übersicht ist – im Wesentlichen eine intensive Induktionstherapie mit einer Kombination aus Cytarabin (über 7 Tage) und Daunorubicin (über 3 Tage), das sog. 7+3-Schema, sowie eine „risikoadaptierte“ Post­remissionstherapie (PRT) (1). Hinsichtlich dieser Risikostratifikation wurde zwischen 3 prognostischen Gruppen unterschieden (1): Zum einen die Gruppe der prognostisch günstigen genetischen Aberrationen (CBF (core binding factor)-Leukämien, isolierte NPM1-Mutationen, biallelische cEBPa-Mutationen), welche potenziell Chemotherapie-eradizierbar und damit heilbar waren und die aus diesem Grund eine intensive PRT von üblicherweise 3 Zyklen hoch- oder intermediär dosiertem Cytarabin erhielten. Hingegen wurde bei der Gruppe der prognostisch ungünstigen genetischen Veränderungen (insbesondere komplexe Karyo­typen, FLT3-ITD-Mutationen mit hoher allelischer Ratio u.v.a.m.) davon ausgegangen, dass selbst nach Erreichen einer ersten kompletten Remission (CR1) nach der o.g. 7+3-Induktionstherapie ein Rezidiv unausweichlich wäre, sodass diese Patienten vorzugsweise möglichst schon in CR1 allogen transplantiert wurden. Bei Patienten in der dritten Gruppe mit einem intermediären Risikoprofil war und ist die Situation in der PRT unklarer. Nach einer allogenen Transplantation (alloSCT) in CR1 wurde in dieser Gruppe zwar ein deutlich verbessertes Leukämie-freies Überleben erreicht, jedoch aufgrund der erhöhten therapiebedingten Mortalität nur ein nicht signifikanter Trend beim OS (2).

Therapieziele und Prognose

Bei „fitten“ Patienten bis ca. 70(-75) Jahre, bei denen prinzipiell auch eine ­alloSCT im Verlauf denkbar erscheint, ist das Therapieziel kurativ. Bei allen anderen war das Ziel bisher palliativ, da eine entsprechende (kurative) Therapieintensität nicht erreicht werden konnte – dieses Paradigma wird zukünftig durch die neuen Therapiemöglichkeiten potenziell modifiziert werden.

Mit den risikoadaptierten Therapiestrategien war es möglich geworden, langfristige Remissionen und Heilungen bei ca. 50% der < 60 Jahre alten Patienten und von ca. 10% bei den 60+ Jahre alten Patienten zu erreichen. Das mittlere Überleben der Patienten unter 60 Jahre lag in den großen Studiengruppen in den letzten Jahren bei ca. 5 Jahren, bei den Patienten 60+ lag es hingegen weiterhin bei < 12 Monaten (Abb. 1) (3).
 
Abb. 1: Entwicklung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit AML von 1970 bis 2014. OS-Entwicklung bei Patienten < 60 Jahre (oben) und 60+ Jahre mit AML am Beispiel der britischen Studiengruppe MRC (mod. nach (3)).
Lupe
Abb. 1: Entwicklung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit AML von 1970 bis 2014. OS-Entwicklung bei Patienten < 60 Jahre (oben) und 60+ Jahre mit AML am Beispiel der britischen Studiengruppe MRC (mod. nach (3)).

In der Gruppe 60+ Jahre sind die kurativ angehbaren Patienten im Wesentlichen diejenigen fitten älteren Patienten bis ca. 70(-75) Jahre, welchen auch eine alloSCT als Option zur Verfügung stand. Bei den älteren Patienten 70(-75)+ oder den nicht fitten Patienten bestand de facto keinerlei kurative Chance und das Langzeitüberleben hat sich über Dekaden praktisch nicht verbessert.

 

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