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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

29. September 2020 MM und AML: Innovative Therapiekonzepte, hoher Therapiebedarf im Rezidiv

„In der Erstlinientherapie des Multiplen Myeloms (MM) hat es v.a. durch syn­ergistische Kombinationen rasante Fortschritte gegeben“, konstatierte Prof. Dr. Christoph Scheid, Köln. Doch trotz multipler Therapiemöglichkeiten in den früheren Therapielinien besteht weiterhin ein hoher unmet medical need beim rezidivierten/refraktären (r/r) MM in den späteren Linien, da hier das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) bei nur 3-4 Monaten liegt. Entscheidend für die Therapieauswahl beim MM seien keine bestimmten Tumorcharakteristika, sondern patientenspezifische Faktoren wie Eignung für Transplantation, Thromboembolie-Neigung, vorhandene Neuropathie etc.
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„Inzwischen sind 3 Tripletts für die Erstlinientherapie zugelassen“, so Prof. Dr. Katja Weisel, Hamburg. Zum einen sei dies Lenalidomid + Bortezomib + Dexa­methason (RVd) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit unbehandeltem MM, die nicht transplantierbar sind. „Außerdem Pomalidomid + Bortezomib + Dexamethason (PVd), das für die Behandlung des MM bei Erwachsenen mit mind. einer vorausgegangenen Therapie, darunter Lenalidomid, indiziert ist. Und schließlich die Kombination Isatuximab + Pomalidomid + Daratumumab“, so Weisel. „Für die Rezidivsituation gilt, dass nach einer effektiven Primärtherapie auch im Rezidiv wieder ein effektives Regime eingesetzt werden muss“, führte Scheid an. Bei Refraktarität bestehe daher ein hoher Therapiebedarf bei den Patienten, die nicht auf Anti-CD38-Antikörper ansprechen, sog. triple- bis penta­refraktäre Patienten (1). „Für penta­refrakäre Patienten kann ein medianes Gesamtüberleben (mOS) von nurmehr 5,2 Monaten erwartet werden, bei den triple- bis quadrupelrefraktären sind es 9,2 Monate“, sagte Weisel.

BCMA als MM-Target

Die höhere Expression des B-Zell-Reifungsantigens BCMA auf Myelomzellen fördert beim MM Zellwachstum, Chemoresistenz und Immunsuppression im Mikromilieu des Knochenmarks. „BCMA ist sehr spezifisch für Plasma- und Myelomzellen, was es zu einem guten Target für neue Therapiestrategien macht“, sagte Weisel. Dabei kann BCMA als Immunkonjugat an der Tumorzelle angreifen (Belantamab-Mafodotin), als T-Zell-Engager/BiTE (CC-93269) oder als chimäre Antigen-Rezeptor (CAR)-T-Zelle (Idecabtagen-Vicleucel; Ide-Cel)“, erläuterte sie.

Soeben hat die europäische Kommission basierend auf den Daten der DREAMM-2-Studie (2) eine bedingte Marktzulassung für Belantamab-Mafodotin als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen MM-Patienten nach mind. 4 Vortherapien, darunter ein Anti-CD38-Antikörper, erteilt. Was die Verträglichkeit angeht, gibt es mit der Keratopathie, die mit Sehstörungen und Lichtempfindlichkeit einhergeht, eine Nebenwirkung, die eine Dosisreduktion oder Therapiepause erfordert. Hier sei für ein gutes Nebenwirkungsmanagement die Zusammenarbeit des behandelnden Arztes mit einem Augenarzt erforderlich, sagte sie.

Mit Ide-Cel (vormals bb2121) liegt ein BCMA-CAR-T-Zell-Konstrukt vor, das zur Zulassung eingereicht ist. In der pivotalen einarmigen Phase-II-Studie KarMMa erhielten r/r MM-Patienten (n=128) Ide-Cel, die bereits mit ≥ 3 Vorbehandlungsschemata mit je ≥ 2 aufeinanderfolgenden Zyklen und als Vortherapien IMiD, Proteasom-Inhibitor und Anti-CD38-Antikörper behandelt worden waren und unter der letzten dieser Therapien refraktär geworden waren. In der Zieldosis von 450x106 Zellen konnte ein mPFS von 12 Monaten erreicht werden (3). Von der Leukapherese über die Herstellung und Expansion der CAR-T-Zellen bis zur Infusion vergingen 3-5 Wochen. „Das Sicherheitsprofil ist gut beherrschbar bei nur wenigen höhergradigen CRS (Zytokinsturm)- sowie Neurotoxizitätsereignissen“, erläuterte Weisel. 82% der Patienten hatten ein Ansprechen, die Hälfte der Patienten erreichte eine Komplett­remission (CR), was beim refraktären Myelom ein noch nie dagewesenes Ereignis darstelle, so Weisel. „Das PFS verlängerte sich sowohl mit höherer Zieldosierung als auch mit der Tiefe des Ansprechens; bei einer CR/sCR lag das PFS bei 20 Monaten.“

„Im Vergleich mit Anti-CD19-CAR-T-Zellen zeigt sich, dass BCMA-CAR-T-Zellen ausgereifter und weniger toxisch, allerdings etwas unspezifischer sind. Die Einmalgabe dieser Therapie ist ein besonderes Privileg. Dafür sei die „Anbahnung“ schwieriger, da die Wochen bis zur Infusion überbrückt werden müssen“, ergänzte Scheid.

AML: Erhaltungstherapie mit CC-486

„Auch in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML), bei der es außer dem 7+3-Schema (7 Tage Cytarabin + 3 Tage Anthrazyklin) lange nichts Neues gab, gibt es nun Fortschritte. Das Therapieziel ist die Krankheitskontrolle und das Erreichen von kompletten Remissionen“, so Prof. Dr. Lars Bullinger, Berlin. Trotz Verbesserungen in der Konsolidierung und Supportivtherapie gibt es nach wie vor hohe Rezidivraten nach hochintensiver Induktion (30-35% bei < 60-jährigen und 70-80% bei > 60-jährigen AML-Patienten). „Während eine Erhaltungstherapie bei anderen Leukämien wie der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) bereits lange üblich ist, gab es bei der AML hierfür bis vor kurzem keine Konzepte“, sagte er. Heutiger Standard ist die Erhaltungstherapie mit Ceplene sowie mit Midostaurin bei FLT3-mutierter AML. Nun kommt mit dem oralen hypomethylierenden Wirkstoff (HMA) CC-486 eine Substanz in den Fokus, die erstmals einen Überlebensvorteil zeigen konnte. In der QUAZAR AML-001-Studie betrug die 1-Jahres-Rezidivrate 53% im CC-486-Arm vs. 71% im Placebo-Arm (HR=0,65). Die Erhaltungstherapie mit CC-486 verlängerte das OS über alle präspezifizierten Subgruppen hinweg (4). „An unerwünschten Wirkungen trat im CC-486-Arm etwas mehr Hämatotoxizität auf, aber es gab nur sehr wenige schwerwiegende Fälle“, sagte Bullinger. Ältere, Intermediär- und Hochrisiko-Patienten rezidivieren oft innerhalb eines halben Jahres. „Bislang hatte man nichts in der Hand, um zu verhindern, dass die Leukämie wiederkommt, weil Patienten nicht fit genug für eine Stammzelltransplantation sind. Die QUAZAR AML-001-Studie zeigt nun das erste Mal einen solchen OS-Vorteil,“ schloss er.

 

ab

Quelle: Fachpressegespräch „Therapiebedarf bei hämatologischen Erkrankungen – Fortschritte durch innovative Therapiekonzepte“, EHA25 virtual, 11.06.2020; Veranstalter: Celgene

Literatur:

(1) Gandhi UH et al. Leukemia 2019.
(2) Lonial J et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 8536).
(3) Munshi NC et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 8503).
(4) Wei AH et al. ASH 2019, Abstract LBA-3.


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