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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2020 Metastasiertes HR+/HER2- Mammakarzinom: Verlängertes Überleben unter Abemaciclib

Patientinnen mit HR+/HER2- Mammakarzinom und viszeraler Erkrankung, z.B. Lebermetastasen, oder endokriner Resistenz wiesen bislang eine schlechte Prognose auf. Die Einführung der CDK4/6-Inhibitoren haben die Therapie des metastasierten Brustkrebses (mBC) erheblich verbessert und sind mittlerweile Standard in der endokrin-basierten Erstlinientherapie des metastasierten HR+/HER2- Mammakarzinoms, erläuterte Prof. Dr. Marc Thill, Frankfurt, bei einem Pressegespräch.
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„Die Behandlung des metastasierten HR+/HER2- Mammakarzinoms weist einen hohen medical need auf – 75% aller Patientinnen gehören zum Phänotyp Luminal A – also HR+, HER2-, G1/2 – oder Luminal B, also HR+, HER2-, G3“, sagte Thill. Bei mehr als 33% dieser Patientinnengruppe lassen sich Metastasen in der Leber lokalisieren (1).

Das Vorliegen von Lebermetastasen verschlechtert auch unter der Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren die Prognose von Patientinnen mit HR+/HER2- mBC: Im Vergleich zu Patientinnen ohne Befall weist diese Gruppe ein doppelt so hohes Risiko für Progression oder Tod auf. Dies gilt für Patientinnen ohne ausschließlich ossäre Metastasierung (nicht-bone-only) im Vergleich zu denen, die nur eine ossäre Metastasierung (bone-only) aufweisen. „Liegen bei Patientinnen Erkrankungsmerkmale vor, die mit einer schlechteren Prognose verknüpf sind – Lebermetastasen, negativer Proges­teronrezeptorstatus oder aggressive High-grade-Tumoren – sollte das bei der Therapiewahl berücksichtigt werden“, so Thill (2).
Endokrine Resistenz
Bis zu 50% der Patientinnen mit metastasiertem HR+ Mammakarzinom zeigen De-novo-Resistenzen bei einer endokrinen Erstlinientherapie (3, 4). Die Mehrheit entwickelt eine Resistenz im Verlauf der endokrinen Therapie (3). Die Aktivierung von Cyclin D1 und die daraus resultierende Tumorzellproliferation ist einer der Resistenzmechanismen, der durch den CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib (Verzenios®) überwunden werden kann (5-7). Bei der primären endokrinen Resistenz tritt innerhalb der ersten beiden Jahre unter adjuvanter endokriner Therapie ein Rezidiv auf. Innerhalb der ersten 6 Monate kommt es unter endokriner Erstlinientherapie zum Progress. Bei der sekundären endokrinen Resistenz kommt es erst nach den ersten beiden Jahren unter adjuvanter endokriner Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach abgeschlossener adjuvanter endokriner Therapie zum Rezidiv. Zum Progess kommt es erst nach mehr als 6 Monaten nach Initiierung einer endokrinen Therapie in der metastasierten Situation.
Endokrin-basierte Therapie
„Im Wesentlichen stehen 3 verschiedene CDK4/6-Inhibitoren zur Verfügung: Ribociclib, Palbociclib und Abemaciclib“, sagte Thill. „Die endokrin-basierte Therapie ist die erste Therapieoption in der Behandlung des metastasierten Hormonrezeptor-positiven oder -unbekannten Mammakarzinoms. Die einzige Ausnahme stellt ein drohender Organausfall dar. Es muss aber unbedingt bedacht werden, dass sich der HR-Status im Laufe der Erkrankung verändern kann. Falls möglich, sollte daher eine Histologie aus einer der neuen Metastasen gewonnen werden“, betonte Thill.

Östrogen stimuliert die Expression von Cyclin D1 und somit die Aktivierung von CDK4 und CDK6 sowie das Fortschreiten des Zellzyklus (3). CDK4/6-Inhibitoren hemmen die Entstehung des Komplexes Cyclin D1-CDK4/6, der das Tumorsuppressorprotein RB inaktiviert (3). „In Bezug auf Applikationsart, Dosis, Regime und Halbwertszeit sind alle 3 zugelassenen CDK4/6-Inhibitoren in etwa vergleichbar. Der große Vorteil von Abemaciclib liegt im Toxizitätsprofil, das eine kontinuierliche Gabe ermöglicht. Bei Palbociclib und Ribociclib wird nach 3-wöchiger Gabe eine 1-wöchige Pause benötigt“, unterstrich Thill.

Die kurzfristige Hemmung von CDK4 und CDK6 führt zur Arretierung des Zellzyklus in G1. Diese Arretierung ist nach Absetzen des CDK4/6-Hemmers reversibel (3, 4). Aufgrund des besonderen Toxizitätsprofils kann Abemaciclib ohne Pause verabreicht werden*. Die kontinuierliche Inhibition von CDK4 und CDK6 durch Abemaciclib führt zur dauerhaften Arretierung des Zellzyklus, die wiederum zur Apoptoseeinleitung oder Seneszenz führen kann (3). Auf der Grundlage der in der Phase-I-Studie beobachteten Aktivität als Monotherapie (8) hat die FDA Abemaciclib den Status einer breakthrough therapy des refraktären mBC zuerkannt (9).

*Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg 2x tgl. Verzenios® und sollte kontinuierlich eingenommen werden, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt. Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder -reduktion erforderlich machen.

(sm)

Quelle: Online-Pressegespräch „Verbesserung der Behandlung des metastasierten HR+, HER2- Mammakarzinoms mit Abemaciclib“, 05.08.2020; Veranstalter: Lilly

Literatur:

(1) Smid M et al. Cancer Res 2008;68:3108-14.
(2) Di Leo A et al. NPJ Breast Cancer 2018; 4:41.
(3) Higgins MJ et al. J Clin Invest 2011; 121(10): 3797-3803.
(4) Ring A et al. Endocr Realt Cancer 2004;11(4); 643-58.
(5) Cortes J et al. Cancer Treat Rev 2017;61:53-60.
(6) Finn RS et al. N Engl J Med 2016;375:1925-36.
(7) NCCN Guidelines for Breast Cancer (Version 1.2018). https://www.nccn.org/professionals/Physician_gls/pdf/breast.pdf.
(8) Fachinformation Verzenios® www.lilly-pharma.de/de/pdf/fachinformation/fachinformation_verzenios.pdf (aktueller Stand)
(9) https://www.drugs.com/clinical_trials/lilly-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-abemaciclib-cdk-4-6-inhibitor-advanced-breast-16943.html; letzter Zugriff: 8.Juli 2020


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