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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. März 2021

mCRC MSI-H: EU-Zulassung für Pembrolizumab

Der Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda®) ist in der EU als bisher erster und einziger zur Monotherapie für die Erstlinienbehandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) mit hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (MMRD) zugelassen. Grundlage dafür waren die positiven Daten der Phase-III-Studie KEYNOTE-177 (1), über die Prof. Dr. Sebastian Stintzing, Berlin, berichtete. In dieser pivotalen Studie konnte eine Pembrolizumab-Monotherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Chemotherapie verdoppeln.
In der S3-Leitlinie wird bei Kolorektalkarzinomen vor jeder Therapieeinleitung die molekular-pathologische Untersuchung der Tumoren empfohlen, die eine Analyse des RAS- und BRAF- und Mikrostatelliten-Instabilitäts-Status umfasst. Etwa 5% der mCRC weisen eine MSI-H/MMRD auf. Manche zeigen gleichzeitig eine RAS- oder BRAF-Mutation, berichtete Stintzing. MSI-H/MMRD ist in metas­tasierten Stadien ein prognostisch ungünstiger Faktor. Nach der retrospektiven Subgruppenanalyse der CALGB 80405-Studie haben Patienten mit MSI-H mCRC ein medianes PFS von 6,6 Monaten vs. 11,0 Monaten bei Mikrosatelliten-stabilen mCRC (2). Auch die FIRE-3-Studie lieferte einen Hinweis auf ein kürzeres medianes PFS bei Patienten mit MSI-H mCRC im Vergleich zu den Mikrosatelliten-stabilen mCRC (7,4 vs. 10,3 Monate) (3).
Studiendesign
Bei KEYNOTE-177 handelt es sich um eine Erstlinientherapie-Studie (1). In einer 1:1-Randomisierung wurde Pembrolizumab (200 mg q3w) als Monotherapie gegenüber einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes verglichen. Diese bestand entweder aus mFOLFOX6 oder FOLFIRI, jeweils mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab. Behandelt wurde standardmäßig bis zur Progression oder zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität. Ein Cross-over war erlaubt. Primäre Endpunkte waren das PFS nach RECIST-Kriterien und das Gesamt­überleben (OS), die sekundären Endpunkte das Gesamtansprechen (ORR) und die Sicherheit. Pembrolizumab zeigte gegenüber Standardtherapie eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes PFS, so Stintzing. Im Pembrolizumab-Arm lag das mPFS bei 16,5 Monaten vs. 8,2 Monaten im Chemotherapie-Arm (HR=0,60; 95%-KI: 0,45-0,80; p=0,0002). „Eine 2-Jahres-PFS-Rate von 48% mit Pembrolizumab vs. 18,6% im Kontrollarm zeigt sehr deutlich, was dies für die langfristige Prognose der Patienten bedeutet“, betonte Stintzing. Das Tumoransprechen war signifikant höher im Pembrolizumab-Arm gegenüber dem Standardarm (ORR 43,8% vs. 33,1%; p=0,0275). 11% der Patienten erzielten mit Pembrolizumab sogar eine komplette Remission (CR) vs. 3,9% der Patienten mit Chemotherapie (4). Die mediane Dauer des Ansprechens war mit Pembrolizumab noch nicht erreicht und betrug 10,6 Monate mit Standardtherapie. „Auffällig ist, dass die Pembrolizumab-Responder sehr lange stabil bleiben“, sagte Stintzing. 83% der Responder hatten auch nach 24 Monaten noch keine Progression im Vergleich zu 35% der Patienten mit Chemo­therapie.
Deutlich weniger Toxizitäten als unter Chemotherapie
Klinisch relevante therapiebedingte Toxizitäten von ≥ Grad 3 waren deutlich seltener unter Pembrolizumab als unter Chemotherapie aufgetreten (22% vs. 66%) (4). Immuntherapie-assoziierte Nebenwirkungen ≥ Grad 3 beliefen sich mit Pembrolizumab auf 9%, was den Beobachtungen aus anderen Studien entsprach (5).
Verbesserte Lebensqualität
Neben der deutlich höheren Wirksamkeit und des günstigeren Toxizitätsprofils von Pembrolizumab gegenüber der Standardchemotherapie ist ein wesentlicher Faktor der Einfluss auf die Lebensqualität, hob Stintzing hervor. Etwa 90% der Patienten haben die Standardfragebögen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ausgefüllt (EORTC QLQ-C30 Funktionsskalen und EORTC QLQ-C30 Symptomskalen) und es zeigte sich, dass sich die meisten Tumor-bedingten Einschränkungen unter Pembrolizumab verbesserten, während sie sich unter der Chemotherapie in den meisten Fällen verschlechterten (6). Die Verbesserung der Lebensqualität unter Pembrolizumab war konstant über die gesamte Beobachtungszeit von 45 Wochen. Die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität unter der Immuntherapie war signifikant länger als mit Standardchemotherapie.
OS-Daten noch nicht publiziert
Die Daten zum OS wurden noch nicht publiziert. Die Studie wird bzgl. des OS bis zum Erreichen von 190 OS-Ereignissen verblindet bleiben oder bis zu 12 Monate nach der 2. Interims­analyse. Die Cross-over-Rate betrage etwa 60%, erklärte Stintzing, was den Unterschied im OS verringern könne. Überzeugende Daten zu Wirksamkeit, Toxizität und Lebensqualität sprechen für den Einsatz von Pembrolizumab als neue Standardtherapie im Rahmen der Erstlinientherapie des MSI-H mCRC, resümierte Stintzing.
Mikrosatelliten-Status
Voraussetzung für den Einsatz von Pembrolizumab bei Patienten mit mCRC ist die Bestimmung des Mikrosatelliten-Status. Damit erhält der MSI/MMRD-Biomarker eine breite klinische und prädiktive Bedeutung, sagte Prof. Dr. Josef Rüschoff, Kassel. Mikrosatelliten-DNA sind tausendfach im Genom verteilte einfach-repetitive DNA-Nukleotid-Abfolgen. Fehlpaarungen (mismatches) treten häufig bei Zellteilung auf. Für die Behebung dieser mismatches sind die Mismatch-Reparatur-(MMR)-Proteine zuständig – relevant sind MSH2, MSH6, MLH1 und PMS2. Als Folge dieses Verlusts werden die mismatches nicht repariert. Der Verlust eines der Reparatur-Proteine im Rahmen der Karzinogenese lässt sich immunhistochemisch nachweisen. Der MSI-Nachweis erfolgt durch DNA-Analyse mittels PCR. Beide Tests erfassen somit das gleiche Phänomen. Wie Rüschoff berichtete, wurde inzwischen ein kosten- und zeiteffektiver Testalgorithmus erarbeitet, der möglichst schon bei der Erstdiagnose zum Einsatz kommen sollte. Biopsien seien gut geeignet für den MMRD-Nachweis, so Rüschoff. Am Gewebeschnitt seien auch kleinste Tumorpartikel gut beurteilbar, die für PCR/MSI-Analyse oft ungeeignet wären. Aktuell wird ein zentrales Befundmonitoring eingeführt sowie Fortbildungs- und Trainingsveranstaltungen (MSI-Tutorials).

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Pressekonferenz „KEYTRUDA® (Pembrolizumab) (...) zur Erstlinien­behandlung des metastasierten MSI-H/dMMR CRC“, 18.01.2021; Veranstalter: MSD

Literatur:

(1) André T et al. N Engl J Med 2020;383:2207-18.
(2) Innocenti F et al. J Clin Oncol 2019;37(14): 1217-27.
(3) Stahler A et al. Eur Cancer 2020;137:250-59.
(4) Kai-Keen S et al. ASCO-GI 2021, Abstr. 6.
(5) André T et al. ASCO 2020, Abstr. LBA4.
(6) André T. ESMO 2020, oral presentation.


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