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31. Oktober 2018 Seite 1/4

mCRPC: Biomarker für die Entscheidungsfindung der richtigen Therapie

G. von Amsberg. Klinik für Onkologie und Hämatologie mit Sektion Knochenmarkstransplantation und Pneumologie, Onkologisches Zentrum, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.

Durch die Einführung neuer Behandlungsoptionen ist die Wahl der optimalen Therapie für Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom in den vergangenen Jahren zunehmend komplizierter geworden. Hinzu kommt ein Wirkverlust dieser Therapien durch das Auftreten neuartiger Resistenzen im Behandlungsverlauf. Zur Entwicklung eines optimalen, individualisierten Therapiekonzepts werden daher dringend Biomarker benötigt. Nur so kann eine Resistenzentwicklung frühzeitig erkannt werden. Dies ermöglicht es, Patienten unwirksame Therapien und damit verbundene Nebenwirkungen zu ersparen. Neben einer Auswahl klassischer Biomarker wie Prostata-spezifisches Antigen (PSA) und Alkalische Phosphatase (ALP) werden im Rahmen dieses Übersichtsartikels auch vielversprechende künftige Biomarker wie zirkulierende Tumorzellen, zellfreie Tumor-DNA, Androgenrezeptor (AR)-Mutationen und Splice-Varianten, Mikrosatelliteninstabilität, DNA-Reparaturmechanismusdefekte sowie Marker für eine Trans-/Entdifferenzierung vorgestellt.
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In der Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) wurden in den vergangenen Jahren enorme Fortschritte erzielt. Mit der Zulassung von Docetaxel, Cabazitaxel, Enzalutamid, Abirateron und Radium-223 (siehe auch Beitrag von Dr. Grabbert zur medikamentösen Therapie des mCRPC) stehen in Europa heute 5 Medikamente zur Verfügung, die in Phase-III-Studien allesamt zu einer signifikanten Zunahme des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit mCRPC geführt haben (1-6). Zudem werden mit Docetaxel und Abirateron nun 2 der genannten Substanzen bereits frühzeitig erfolgreich in der hormonsensitiven Situation eingesetzt (7, 8). Bei Patienten mit einer kastrationsresistenten Erkrankung ohne Nachweis von Metastasen erzielten die AR-gerichteten Medikamente Apalutamid und Enzalutamid jeweils eine signifikante Verlängerung der Metastasen-freien Zeit (9, 10). Die Hersteller beider Medikamente haben die Zulassung bzw. Erweiterung der Indikation bei den Arzneimittelbehörden FDA und EMA beantragt.
 
Damit wird die Wahl der optimalen Behandlungssequenz für Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom zunehmend schwieriger. Bislang liegen für die kastrationsresistente Situation überwiegend retrospektive Daten vor. Besonders spärlich ist die Datenlage zur Behandlung bei Progress nach früher Hormon-Chemotherapie oder Therapieintensivierung mit Abirateron in der hormonsensitiven Situation. Noch keine Daten zur Sequenz stehen für CRPC ohne Metastasen nach Apalutamid oder Enzalutamid zur Verfügung.
 
Trotz aller bislang erzielten Fortschritte ist der Erkrankungsverlauf von Patienten mit mCRPC meist fatal. Retrospektive Datenerhebungen zeigen, dass mit jeder weiteren Behandlungslinie, die Ansprechwahrscheinlichkeit und Dauer auf die applizierten Substanzen abnehmen (11). Ursächlich ist die Ausbildung von Resistenzen gegen die zur Verfügung stehenden Standardtherapien.
 
Biomarker zur Einschätzung der Prognose, Vorhersage der Ansprechwahrscheinlichkeit und zum Monitoring des Behandlungsverlaufs sollen helfen
  • die Lebenserwartung der Patienten einzuschätzen,
  • Resistenzentwicklungen im Behandlungsverlauf frühzeitig zu erkennen,
  • Patienten unwirksame Therapien und damit verbundene Nebenwirkungen zu ersparen,
  • Zeitverlust bei rasch progredientem Erkrankungsgeschehen zu verhindern,
  • Kosten für ineffektive Therapien zu sparen. 
Im Rahmen dieses Übersichtsartikels wird eine Auswahl von Biomarkern dargestellt, die bereits im Einsatz sind, bzw. eine künftig vielversprechende neue Option zur besseren Einschätzung der oben beschriebenen Kriterien darstellen.
 
 
PSA-Wert
 
Der PSA-Wert ist wahrscheinlich der am weitesten verbreitete Biomarker zur Überwachung des Behandlungsverlaufs des metastasierten Prostatakarzinoms. Als direkt nachgeschaltetes Ziel des AR ist der PSA-Wert Ausdruck von Produktion und Sekretion und kann damit als Indikator für die AR-vermittelte Zellproliferation dienen.
 
Dabei ist die Höhe des PSA-Werts zu Behandlungsbeginn der Androgendeprivationsbehandlung (ADT) im Rahmen einer Neudiagnose eines metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms offenbar nicht ausschlaggebend für das progressionsfreie Überleben (PFS) oder das OS (12). Dies scheint möglicherweise in der Kastrationsresistenz anders zu sein (13).
 
Beim Übergang in die Kastrations-resistenz ist die PSA-Kinetik hilfreich, um die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten abzuschätzen. Der Geschwindigkeit der PSA-Veränderung (PSA-Velocity; PSAV) für die Berechnung der Prognose kommt dabei eine hohe Bedeutung zu (14). Allerdings stammen viele der Daten aus den Zeiten vor Einsatz der neuen Substanzen und sind daher möglicherweise nicht ohneweiteres übertragbar.
 
 
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