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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. April 2021

Kombinationstherapie beim nicht-muskelinvasiven Hochrisiko-Blasenkarzinom mit und ohne BCG-Vorbehandlung

H. Rexer, AUO Geschäftsstelle, Seestr. 11, 17252 Schwarz, Prof. Dr. C.-H. Ohlmann, Organgruppensprecher der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Kuno-Fischer-Str. 8, 14057 Berlin, Prof. Dr. M.-O. Grimm, Leiter der klinischen Prüfung (LKP), Universitätsklinikum Jena, Klinik und Poliklinik für Urologie, Am Klinikum 1, 07747 Jena.
Randomisierte, Verum-kontrollierte klinische Prüfung der Phase III zur Evaluierung der Wirksamkeit und der Sicherheit von Pembrolizumab (MK-3475) in Kombination mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) bei Patienten mit einem nicht-muskelinvasiven Hochrisiko-Harnblasenkarzinom (HR-NMIBC), das nach einer Induktionstherapie mit BCG persistiert oder rezidiviert und für BCG-naive Patienten (KEYNOTE-676) – AB 64/18 der AUO.
BCG-Instillationen stellen die Standardtherapie für Patienten mit einem HR-NMIBC dar. Eine hohe Rückfallrate und das Fehlen einer nicht-chirurgischen Zweitlinientherapie bei BCG-Versagen lassen in dieser Indikationsstellung Raum für Verbesserungen.

Untersuchungen zur PD-L1-Expression bei Patienten mit NMIBC, die BCG-Instillationen erhielten, gaben Hinweise darauf, dass das Versagen einer BCG-Therapie mit der PD-L1-Expression assoziiert ist, weshalb eine Kombination von BCG mit Pembrolizumab für ein verbessertes Ansprechen sorgen könnte. Dieser Therapieansatz soll in der vorliegenden Studie untersucht werden.

Dazu werden die Patienten in KEYNOTE-676 in 2 Kohorten eingeschlossen: In Kohorte A werden Patienten, die eine Vortherapie mit BCG bekommen hatten, in 2 Behandlungsarme randomisiert: In Arm A erhalten die Patienten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen über ca. 2 Jahre (35 Infusionen) sowie eine BCG-Therapie bestehend aus Induktion (6 wöchentliche Instillationen) und einer Erhaltungstherapie von 3 wöchentlichen Instillationen beginnend in den Wochen 13, 25, 49, 73, 97, 121 und 145. In Arm B wird ausschließlich BCG wie in Arm A beschrieben verabreicht.
 
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.


BCG-naive Patienten (Kohorte B) werden in 3 Behandlungsarme randomisiert. In Arm B-1 erhalten die Patienten Pembrolizumab 400 mg i.v. alle 6 Wochen für 1 Jahr (9 Gaben) sowie eine BCG-Induktionstherapie (1-wöchentliche Instillation über 6 Wochen) und eine reduzierte BCG-Erhaltungstherapie. In Arm B-2 erhalten die Patienten Pembrolizumab und die BCG-Induktionstherapie wie in B-1 beschrieben sowie eine volle Erhaltungstherapie. In Arm B-3 erhalten die Patienten eine BCG-Induktionstherapie wie in B-1 sowie eine volle Erhaltungstherapie wie in B-2 beschrieben, jedoch keine Immuntherapie (BCG-mono). In die Studie sollen insgesamt 1.525 Patienten eingeschlossen werden, die Rekrutierungszeit ist bis ca. November 2024 geplant.

Primärer Endpunkt für Kohorte A der Studie ist die Rate an komplettem Ansprechen bei Patienten mit Carcinoma in situ (CIS) und für Kohorte B das ereignisfreie Überleben (EFS). Als sekundäre Studienziele werden die Rate an komplettem Ansprechen bei Patienten mit CIS (Kohorte B), EFS (Kohorte A), rezidivfreies Überleben (RFS), Gesamtüberleben (OS), krankheitsspezifisches Überleben (DSS) und Zeit bis zur Zystektomie, EFS-Rate nach 12 Monaten, Dauer des Ansprechens (DoR), DoR-Rate nach 12 Monaten, Lebensqualität und Sicherheit sowie Verträglichkeit der Kombinationstherapie untersucht.
Tab. 1: Teilnehmende Zentren für Patientenzuweisungen.
 Tab. 1: Teilnehmende Zentren für Patientenzuweisungen.


Die 5 teilnehmenden Zentren in Deutschland sind Abbildung 1 zu entnehmen, Kontaktdaten für Patientenzuweisungen finden sich in Tabelle 1. Im Folgenden sind die wichtigsten Ein- und Ausschlusskriterien gelistet.

Einschlusskriterien

• Histologisch bestätigtes Hochrisiko- (T1, high-grade Ta und/oder CIS) nicht-muskelinvasives Transitionalzellkarzinom (TCC, Mischformen sind zulässig, wenn Transitionalanteil dominant) der Harnblase
• BCG-Induktionstherapie von mind. 5 Instillationen BCG ist erfolgt (nur für Kohorte A)
• Fortbestehendes CIS oder high-grade Ta-Tumor (innerhalb 3-6 Monate nach Start der BCG-Instillation) oder Wiederauftreten (innerhalb von 12 Monaten nach letzter BCG-Gabe) des Tumors oder Wiederauftreten von T1, high-grade Ta oder CIS innerhalb von 24 Monaten nach BCG-Induktion (nur für Kohorte A)
• Vorliegen von Gewebeproben aus Zys­toskopie/TUR-B
• ECOG-Performance-Status 0-2
• Adäquate Organfunktionen

Ausschlusskriterien

• Muskelinvasives, lokal fortgeschrittenes, nicht-resektables oder metastasiertes Urothelkarzinom
• Begleitendes extravesikales TCC des Urothels (oberer Harntrakt) oder invasives Prostata-TCC ≥ T1 oder Ductus-Invasion
• Positiver Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)
• Vortherapie mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2 oder anderen stimulierenden oder ko-inhibierenden Agenzien (z.B. CTLA-4, OX-40, CD137)
• Vorherige systemische Anti-Krebs­therapie
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientherapie
• Vorherige Impfung mit Lebend-Impfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor Studientherapie
• Diagnose einer Immunschwäche oder Einnahme von systemischer Steroidtherapie (≥ 10 mg/d)
• Vorbehandlung mit BCG innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss (nur für Kohorte B)

Leiter der klinischen Studie (LKP) in Deutschland ist Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm; Seine Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie, Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen in Deutschland. Er ist Ansprechpartner für Ethikkommission und Behörden und mit zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die Merck Sharp & Dohme Corp., One Merck Drive, PO Box 100, Whitehouse Station, NJ 08889-0100, USA. Die Studie ist unter der Nummer NCT03711032 bei clinicaltrials.gov registriert.

Weitere Details zur Studie unter: www.med4u.org/19446

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