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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
31. Mai 2017
Seite 1/5

Klinische Wertigkeit von Genexpressionsprofilen beim Mammakarzinom

A. Scharl1, A. Schneeweiss2. 1 Frauenklinik, Klinikum St. Marien, Amberg; 2 Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Universitätsklinikum Heidelberg.
Nach den Daten des Robert-Koch-Instituts verbesserte sich die 5-Jahres-Überlebensrate von Mammakarzinom-Patientinnen in Deutschland von 1997 bis 2012 von 73% auf 86%: Das ist eine absolute Verbesserung um 1% pro Jahr bzw. in dem 15-Jahres-Zeitraum ein Gewinn von 18% (1). Diese Erfolgs­geschichte wurde insbesondere durch zunehmenden Einsatz und stetige Verbesserung der systemischen (neo-)adjuvanten Therapien erreicht. Diese sollen disseminierte Tumorzellen („dormant cells“) eliminieren, welche sich zu Metastasen auswachsen könnten. Die Indikation zu einer systemischen Therapie ist immer eine relative und fußt auf dem absoluten Gewinn, den eine Patientin erwarten kann. Dieser hängt vom individuellen Risiko ab. Niedriges absolutes Risiko bedeutet niedrigen Gewinn. Leider haben wir bis heute nur begrenzte Möglichkeiten, diejenigen Patientinnen zu identifizieren, die eine bestimmte (neo)adjuvante Therapie (z.B. Chemotherapie) benötigen und bei denen sie auch wirkt. Hierzu dienen prognostische und prädiktive Faktoren.
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Prognosefaktoren und prädiktive Faktoren

Prognosefaktoren schätzen den Krankheitsverlauf für den Fall ein, dass keine Therapie erfolgt (natürlicher Krankheitsverlauf). Zunehmende Tumorgröße, Befall von Lymphknoten, junges Alter und hohes Grading erhöhen das Risiko. Hohe Expression der Hormonrezeptoren (Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR)) sind Indikatoren für eine günstige Prognose. Eine Überexpression des Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (HER2) dagegen spricht für eine schlechtere Prognose. Ki67 ist ebenfalls ein immunhis­tochemisch nachweisbarer Parameter und gibt die Proliferationsaktivität des Tumors an. Je höher der Wert, desto ungünstiger die Prognose. Auf der Einschätzung der Prognose basiert die Entscheidung, welche Frau adjuvant behan­delt werden soll. Klassische Prognosefaktoren sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Biomarker wie ER oder HER2 haben neben der prognostischen v.a. auch eine prädiktive Bedeutung für das Ansprechen auf eine endokrine bzw. eine HER2-zielgerichtete Therapie.

Ein prädiktiver Faktor ist ein Parameter, der das Ansprechen auf eine bestimmte, auch (neo-)adjuvante Therapie abschätzt. Er unterstützt die Entscheidung, womit behandelt werden soll (AGO 2017) (2).

Molekulare Subtypen

Für die Auswahl der adjuvanten Therapieoptionen hat es sich in den letzten Jahren eingebürgert, die Mammakarzinome nach der Expression bestimmter Gene in 4 molekulare Typen (sog. intrinsische Typen) einzuteilen: basal-like, HER2-angereichert, luminal A und luminal B. Dieses Klassifikationssystem beruht auf der statistischen Analyse der Cluster-Bildung von Genexpressionsdaten. Der Begriff intrinsische Subtypen wurde nach der Verwendung von intrinsischen Genen (Gene mit minimaler Variation innerhalb einer Tumorprobe aber maximaler Variation zwischen verschiedenen Patienten) geprägt. Der Luminal-A-Subtyp ist gekennzeichnet durch hohe Werte für die Expression von Genen, welche Hormonrezeptoren (HR) determinieren, während Luminal-B-Tumoren eine relevante, aber niedrigere Expression dieser HR-determinierenden Gene, aber eine höhere Expression von proliferations­assoziierten Genen aufweisen. Der HER2-angereicherte Typ weist die Expression von HER2-determinierenden Genen auf, während der Basal-like-Typ weder Hormon- noch HER2-Rezeptor-abhängige Gene exprimiert, aber Proliferations- und Invasivitäts-assoziierte Gene (3). Die verschiedenen intrinsischen Tumortypen sind mit spezifischen histologischen, klinischen, epidemiologischen und therapeutischen Merkmalen verbunden (4). Die Prognose der verschiedenen Kategorien intrinsischer Tumortypen unterscheidet sich sowohl im Hinblick auf kurzfris­tiges als auch langfristiges Überleben.

Aus der Genexpression resultiert ein definierter Phänotyp. Deshalb haben die intrinsischen Typen große Überlappungen mit den Tumortypen, die sich aus der Ausprägung von ER, PR, HER2 und Grading bzw. Proliferationsaktivität ergeben, allerdings keine komplette Übereinstimmung. Die Einteilung nach Immunhistochemie wird häufig mit dem Beiwort „-like“ bezeichnet (z.B. Luminal-A-like).

Diese Einteilung dient dazu, die Indikation für die Systemtherapie festzulegen. Luminal-A- und -B-Tumoren sind endokrin sensitiv; der HER2-Typ ist geeignet für eine Anti-HER2-Therapie; basal-like oder triple-negative Tumoren haben eine sehr schlechte Prognose und sind nur einer Chemotherapie zugänglich (Tab. 2) (2, 3, 5).

Bei Tumoren vom basal-like- und HER2-angereicherten Typ besteht die Indikation zur Chemo- bzw. zusätzlichen Anti-HER2-Therapie. Bei Luminal-A-Tumoren wird eine rein endokrine Therapie als ausreichend erachtet, während bei Luminal-B-Tumoren zusätzlich zur endokrinen eine Chemotherapie indiziert ist (3, 5).

Klinischer Bedarf für zusätzliche tumorbiologische Faktoren

Die Diskriminierung zwischen Luminal-A- und Luminal-B-Tumoren (endokrine plus Chemotherapie) ist kritisch und mit den herkömmlichen Prognose- und Prädiktionsparametern nur begrenzt möglich, sodass weitere tumorbiologische Faktoren herangezogen werden. In den letzten Jahren wurden verschiedene Biomarker hinsichtlich ihrer Wertigkeit für eine Präzisierung der Behandlungsindikation für eine Chemotherapie getestet. Sie sollen dabei helfen, die Prognose von Tumoren und damit auch die Indikation zur Chemotherapie zusätzlich zur endokrinen Therapie abzuschätzen (2, 3, 6). Im folgenden Abschnitt werden die Biomarker Urokinase-Plasminogen-Aktivator/Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (uPA/PAI-1) sowie Genexpressionsprofile besprochen. Klinische Bedeutung haben sie derzeit nur für luminale Tumoren, um die Indikation für eine rein endokrine und eine kombiniert endokrine und Chemotherapie abzugrenzen.

 
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