Hereditäres Mammakarzinom – ein Update

Hintergrund

Weltweit erkranken jährlich mehr als eine Million Frauen an Brustkrebs, wobei die Inzidenz gerade in Wohlstandsländern als besonders hoch gilt. Als häufigste Krebserkrankung der Frau bleibt das Mammakarzinom auch weiterhin im Fokus der Wissenschaft. Gerade in den letzten Jahren konnte eine Tendenz zur jüngeren Erstmanifestation verzeichnet werden. Für die Entstehung eines Mammakarzinoms wird ein komplexes Zusammenspiel aus genetischen und epigenetischen Ereignissen postuliert. Der Anteil hereditär begründeter Brustkrebserkrankungen liegt bei 20-30%, wovon etwa die Hälfte auf Mutationen in hoch-penetranten Genen zurückzuführen ist. Daneben wurden moderat-penetrante und niedrig-penetrante Gene identifiziert, die im Rahmen komplexerer Erbgänge wesentlich zum Erkrankungsrisiko beitragen (1). Ein Hinweis für eine erbliche Belastung kann bereits beim Vorliegen von zwei und mehr Brustkrebserkrankungen oder einer Erstmanifestation vor dem 36. Lebensjahr gegeben sein (2).

Genetik

Unterschieden werden folglich hoch-penetrante Gene (BRCA1, BRCA2, PTEN, TP53, PALB2, CDH1), moderat-penetrante Gene (CHEK2, BRIP1, ATM, ATR etc.) sowie Niedrigrisikovarianten. Die meisten dieser Gene spielen eine zentrale Rolle bei der DNA-Doppelstrangreparatur mittels homologer Rekombination bzw. Zellzyklusregulation.

Hochrisikogene (monogener Erbgang)

Etwa 10% der Brustkrebserkrankungen liegt ein monogener Erbgang zu Grunde, d.h. die Erkrankung wird durch Veränderungen in einem Gen verursacht. Eine Vererbung erfolgt in diesem Fall heterozygot mit einer Vererbungswahrscheinlichkeit von 50%. Hauptvertreter der monogen vererbten Erkrankungen sind mit einem Anteil von ca. 30% die bekannten Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 (3). Weitere 2,5% der familiären Brustkrebserkrankungen lassen sich durch hoch-penetrante Gene erklären, welche sich in den meisten Fällen in Verbindung mit bestimmten Syndromen manifestieren (PTEN, TP53, STK11 etc.) (4).

PTEN-Mutation

So resultieren Keimbahnmutationen im PTEN-Gen in der Entwicklung des PTEN-Hamartom-Tumor-Syndroms, eine auto-somal-dominant vererbte Erkrankung mit inkompletter Penetranz, welche eine heterogene Gruppe von Syndromen zusammenfasst. Pathognomonisch für das Cowden-Syndrom ist die Entwicklung mukokutaner Läsionen, Papeln sowie multipler Hamartome mit einem erhöhten Risiko der malignen Transformation. Brustkrebs gilt als häufigste Malignität des Cowden-Syndroms, hierbei liegt das Lebenszeitrisiko bei 50% mit einem durchschnittlichen Erkrankungsalter von 36-46 Jahren. Dennoch liegt der Anteil bei unter 1% aller Brustkrebserkrankungen. Das Cowden-Syndrom prädisponiert zudem für die Entwicklung eines Endometrium- sowie Schilddrüsenkarzinoms (5-7).

TP53-Mutation

An Bedeutung gewinnen Mutationen im TP53-Gen, die sich als Li-Fraumeni-Syndrom zeigen können. Mutationen im TP53-Gen sind mit dem Auftreten von sehr frühen Brustkrebserkrankungen sowie zahlreichen weiteren Tumorerkrankungen wie Sarkomen, Leukämien, Astrozytomen, Plexuskarzinomen und Karzinomen der Nebennierenrinde vergesellschaftet. Bei betroffenen Familien treten Lungenkarzinome, gastrointestinale Tumore, in seltenen Fällen auch Ovarialkarzinome und Lymphome häufiger auf (8). Da ca. 2% der früh an Brustkrebs erkrankten Patientinnen eine TP53-Mutation zeigen, wurde TP53 nunmehr in die Routinediagnostik des Deutschen Kon­sortiums für hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom (http://www.konsortium-familiaerer-brustkrebs.de) aufgenommen.