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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. April 2021

HER2+ mBC: Trastuzumab deruxtecan als Therapieoption

Auf der St. Gallen International Breast Cancer Conference 2021 wurden u.a. die Fortschritte in der Entwicklung von Antikörper-Drug-Konjugaten (ADC) am Beispiel von Trastuzumab deruxtecan (T-DXd, Enhertu®) berichtet. Die positiven Ergebnisse der DESTINY-Breast01-Studie (1) waren mit ursächlich für die Empfehlung von T-DXd bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasierten Brustkrebs (HER2+ mBC) nach Progress unter Trastuzumab (+ Pertuzumab) und T-DM1 in den neuen „Advanced Breast Cancer“ (ABC)-Guidelines (2).
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T-DXd ist in Europa für die Behandlung von Patientinnen mit HER2+ mBC, die bereits ≥ 2 Anti-HER2-Regime erhalten haben, zugelassen. Es handelt sich um einen humanisierten anti-HER2 IgG1 monoklonalen Antikörper mit der gleichen Aminosäuresequenz wie Trastuzumab, der über einen Tetrapeptid-basierten Linker mit einem hoch wirksamen Topoisomerase-I-Inhibitor verbunden ist. Als Vorteile von T-DXd nannte Prof. Dr. Matthias Peipp, Kiel, das hohe Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis von ca. 8 Inhibitoren pro Antikörper, den stabilen Linker, der erst in der Tumorzelle gespalten wird, und die kurze Halbwertszeit sowie die Membranpermeabilität des Topoisomerasehemmers. Im Gegensatz zu T-DM1 wirkt T-DXd auch bei Tumoren mit einer niedrigen HER2-Expression und besitzt aufgrund der Membranpermeabilität des Topoisomerase-I-Inhibitors einen sog. Bystander-Effekt (3-5). D.h. es werden auch HER2-negative benachbarte Tumorzellen in Tumoren mit heterogener HER2-Expression abgetötet. Auch bei Resistenz gegen T-DM1 erwies sich T-DXd als aktiv (6).

Die Zulassung basiert auf der Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 (1), über die Prof. Dr. Rupert Bartsch, Wien, berichtete. Eingeschlossen waren Patientinnen, die mit Trastuzumab und T-DM1 vorbehandelt waren. Sie erzielten mit T-DXd ein medianes progressionsfreies Überleben von 19,4 Monaten bei einer Gesamtansprechrate von 61,4%. Das geschätzte mediane Gesamtüberleben lag bei 24,6 Monaten (7). In dieser Studie profitierten auch Patientinnen mit Hirnmetastasen, wie eine Subgruppenanalyse zeigte (8). Dies wird nun in der laufenden Studie TUXEDO-1 weiter geprüft. Wirksamkeit und Sicherheit von T-DXd bei Patientinnen mit niedriger HER2-Expression werden in den Phase-III-Studien DESTINY-Breast04 und -06 weiter untersucht.

Die unerwünschten Ereignisse (UE) waren insgesamt gut kontrollierbar. Die interstitielle Lungenerkrankung ist ein substanzspezifisches UE, das besondere Aufmerksamkeit verdient.

HER2+ Patientinnen mit Tumorresiduen nach neoadjuvanter Therapie und Operation erhalten standardmäßig eine adjuvante Therapie mit T-DM1 und haben trotz dieser adjuvanten Therapie ein erhöhtes Rezidivrisiko, berichtete Prof. Dr. Sibylle Loibl, Frankfurt/Main. Die Phase-III-Studie DESTINY-Breast05 untersucht Wirksamkeit und Sicherheit von T-DXd im Vergleich zu T-DM1 im postneoadjuvanten Setting bei Patientinnen mit HER2+ BC, die nach neoadjuvanter Therapie keine komplette Remission erzielten. Die Ergebnisse werden zeigen, ob sich auch die Prognose bei frühem BC mit hohem Risiko durch das neue ADC weiter verbessern lässt.

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Virtuelles Symposium „Next-generation antibody-drug conjugates: New hope for HER2“, 17th St. Gallen International Breast Cancer Conference 2021, 18.03.2021; Veranstalter: Daiichi Sankyo

Literatur:

(1) Modi S et al. N Engl J Med 2020;382(7):610-21.
(2) Cardoso F et al. Ann Oncol 2020;31(12): 1623-49.
(3) Nadal-Serrano M et al. Cancers (Basel) 2020; 12(3):670.
(4) Ogitani Y et al. Clin Cancer Res 2016;22(20): 5097-108.
(5) Ogitani Y et al. Cancer Sci 2016;107(7):1039-46.
(6) Tamura K et al. Ann Oncol 2016;27(6):1-36.
(7) Modi S et al. SABCSU 2020, Abstr. PD3-06.
(8) Jerusalem G et al. ESMO Breast Cancer 2020, Abstr. 138O.


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