Glioblastom: Immuntherapie bei Hypermutationen und klinische Relevanz von Methylierungssubtypen
L. Bunse1,2,6, T. Kessler3,4, W. Wick3,4, M. Platten1,2,5. 1Neurologische Klinik, MCTN, Universitätsklinikum Mannheim und Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, 2DKTK Klinische Kooperationseinheit Neuroimmunologie und Hirntumorimmunologie, DKFZ, Heidelberg, 3Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, 4DKTK Klinische Kooperationseinheit Neuroonkologie, DKFZ, Heidelberg, 5Helmholtz Institute for Translational Oncology (Hi-TRON), Mainz, 6Korrespondenz an lukas.bunse@umm.de
Glioblastome sind die häufigsten hirneigenen Tumoren bei Erwachsenen. Ein relevanter Anteil dieser Tumoren ist primär oder posttherapeutisch in unterschiedlichem Ausmaß hypermutiert. Der Begriff Hypermutation ist nach heutigem Kenntnisstand nicht eindeutig definiert. In einer entitätsübergreifenden Analyse wurden > 10 Mutationen pro Megabase (Mb) als Grenzwert für eine Hypermutation festgelegt (1). Die Hypermutation in Glioblastomen stellt einen möglichen prädiktiven Marker für Immuntherapien dar. Die entitätsübergreifende Zulassung bestimmter Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) für hypermutierte solide Tumoren durch die FDA schließt prinzipiell auch Glioblastome ein. Phase-I/II-Studien zur Bewertung der Effektivität einer Immuncheckpoint-Inhibition bei hypermutierten Glioblastomen werden derzeit durchgeführt. Gleichzeitig befinden sich Konzepte einer Immuntherapie für spezifische diagnostische Methylierungsgruppen in einer experimentellen und frühen klinischen Phase. Die Standardtherapie beim Glioblastom besteht – trotz enormer Fortschritte im Bereich der molekularen Klassifikation und vielgestaltiger präklinischer differentieller Einblicke in die Pathogenese – weiterhin aus einer Resektion gefolgt von einer Radiochemotherapie (RCT) mit dem Alkylans Temozolomid. Im Folgenden diskutieren wir die Ursachen und klinischen Implikationen einer hohen Mutationslast bei Glioblastomen und deren Methylierungssubtypen mit dem Potenzial, die Standardtherapie dieser spezifischen Subentität in Deutschland zu verändern.
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Bereits im Mai 2017 erhielt der humanisierte monoklonale Antikörper gegen den Immuncheckpoint programmed cell death protein 1 (PD-1) Pembrolizumab in den USA eine entitätsübergreifende Zulassung für alle metastasierten und nicht-resektablen soliden Tumoren, somit auch Glioblastome, mit dem molekularen Biomarker Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sowie maligne Tumoren mit funktionell beeinträchtigten DNA-mismatch-Reparaturproteinen MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 und PMS2 (dMMR). Zeitgleich wurden für Glioblastom-Patienten diverse Studien mit Antikörpern gegen weitere Immuncheckpoints initiiert und teilweise abgeschlossen. Eine uneingeschränkte Translation der positiven Studienergebnisse bei extrakraniellen soliden Tumoren auf Glioblastome konnte primär aufgrund der profunden Immunsuppression und der vorhandenen Blut-Hirn-Schranke nicht erwartet werden. Bei mitunter ernüchternder Datenlage bei unselektionierten Patientenkollektiven (2) sind derzeit 3 Studien in der Rekrutierungsphase, die explizit Gliom-Patienten mit einem hypermutierten Phänotyp einschließen (NCT04145115, NCT03718767, NCT04145115). Die unspezifische Checkpoint-Inhibition ist nur eine der zu explorierenden immuntherapeutischen Modalitäten für Glioblastome. Personalisierte mutationsspezifische Konzepte, insbesondere Peptid-basierte Vakzinierungen (3) auch in Kombination mit CIs befinden sich in intensiver klinischer Testung (NCT03893903, NCT03750071). Zelluläre Konzepte wie die Nutzung von chimeric antigen receptor (CAR)-transgenen T-Zellen (CAR-T-Zellen) (NCT03283631, NCT04003649) oder von T-Zell-Rezeptor (TZR)-transgenen T-Zellen gegen mutierte tumorspezifische molekulare Läsionen (4, 5) befinden sich in der präklinischen und klinischen Translationsphase. In den nächsten Jahren werden diese personalisierten und tumorspezifischen Plattformen auf hypermutierte Glioblastome ausgeweitet werden, um der Vielzahl an molekularen Läsionen möglichst effektiv gerecht zu werden.
Warum Immuntherapie bei Glioblastomen mit hoher Mutationslast?
Immuntherapien sind insbesondere bei hypermutierten Glioblastomen vielversprechend. Diese Schlussfolgerung resultiert aus der Annahme, dass mit der Anzahl von tumorspezifischen somatischen Mutationen auch die Anzahl von Neoepitopen linear zunimmt. Neoepitope sind tumorspezifische Peptide, die durch – häufig punktuelle – spezifische Veränderungen im Genom der Tumorzellen, die zu einer einzigartigen Veränderung der Aminosäuresequenz der Tumorproteine führen, entstehen, wenn die veränderten Tumorproteine im Proteasom prozessiert werden. Diese veränderten Peptide werden, sofern sie auf Haupthistokompatibilitätskomplexen (MHC) präsentiert werden, als Neoepitope bezeichnet. Entwicklungsbiologisch werden T-Zellen, die körpereigene Epitope erkennen, bereits als positiv selektionierte Thymozyten im Rahmen der folgenden negativen Selektion im Thymus apoptotisch abgebaut. Dieser „zentralen Toleranz“ unterliegen neoepitopspezifische T-Zellen jedoch nicht. Folglich haben neoepitopspezifische T-Zellen in hypermutierten Glioblastomen wesentlich mehr molekulare Angriffspunkte als in vergleichbaren Glio-blastomen ohne hohe Mutationslast. Konzeptionell ist diese Annahme nicht spezifisch für Glioblastome, sie ist für alle Tumoren heranzuziehen. In einer Schlüsselpublikation zu hypermutierten kolorektalen Karzinomen (CRC) wurde von Le et al. (6) nach Anwendung von Pembrolizumab ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 78% gegenüber 11% bei Patienten mit nicht hypermutiertem CRC beschrieben. Diese klinische Erkenntnis konnte mit anderen CIs in vielen weiteren Tumorentitäten (7-10) ebenfalls gewonnen werden und führte letztlich zu der zu Beginn bereits erwähnten umfassenden Zulassung von Pembrolizumab im anglo-amerikanischen Raum. Häufig sind gerade hypermutierte Glioblastome resistent gegenüber einer Chemotherapie. Auf die molekularen Mechanismen dieser Resistenz wird im folgenden Abschnitt detaillierter eingegangen; diese Beobachtung zeigt aber bereits hier auf, dass Immuntherapien a priori als sinnvolle Therapiealternative bei Glioblastomen mit hoher Mutationslast geprüft werden sollten (11).
