Die Rolle von AR-Anomalien und des PFS2 in der Sequenztherapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms

Für die systemische Therapie des fortgeschrittenen PCa existieren mittlerweile verschiedene Therapieoptionen, die i.d.R. sequenziell verabreicht werden. Damit Patienten lange profitieren, sollten Substanzen, welche in frühen Stadien zum Einsatz kommen, die Wirksamkeit nachfolgender Therapien nicht kompromittieren.

Resistenzen, die unter antihormonellen PCa-Therapien möglich sind, können jedoch sowohl die Wirksamkeit der aktuellen Therapie als auch die von Folgebehandlungen beeinträchtigen. Insbesondere Anomalien des AR spielen bei der Resistenzentwicklung eine Rolle: Diese können auf Gen-, Transkript- oder Proteinebene auftreten (1, 4, 5).

Resistenzmechanismen unter antihormoneller Therapie

Ein oft beschriebenes Phänomen sind beispielsweise Amplifikationen des Gens für den AR. In der Folge kommt es zu einer AR-Überexpression, welche die medikamentös reduzierten Androgenspiegel kompensieren kann: Die Tumorzelle reagiert hypersensibel auf eine Androgenstimulation und ein erneutes Tumorwachstum wird möglich (1, 4).

Zudem sind Punktmutationen an der Ligandenbindungsdomäne (LBD) des AR beobachtet worden (z.B. L702H, W742C, H875Y, F877L sowie T878A). Diese Gain-of-function-Mutationen führen dazu, dass entweder auch andere Steroidhormone wie ­Östrogen oder Progesteron an den AR binden können oder aber der antihormonelle Wirkstoff selbst als Agonist wirkt. In beiden Fällen wird der ­Rezeptor durch promiskuitive Ligandenbindung aktiviert und die anschließende Androgensignalkaskade induziert (1, 4).

Einen weiteren Anpassungsmechanismus stellen Splicevarianten des AR (z.B. ARv7) dar, welche durch aberrante posttranskriptionelle Prozesse entstehen. Solche Splicevarianten sind trotz fehlender LBD aktiv und können auch ohne Stimulus mit anderen AR-Molekülen dimerisieren und im Zellkern die Androgen-vermittelte Transkription auslösen (1, 4, 5).

Überlegungen zur Sequenz schon in frühen Stadien des fortgeschrittenen PCa

Um die PCa-Therapie strategisch planen zu können, sind Daten zur Sequenz bzw. zur Wirksamkeit von Nachfolgetherapien von großer Wichtigkeit. Daher nimmt die Bedeutung von Biomarker-Analysen − z.B. die Untersuchung von AR-Anomalien − in Studien zum fortgeschrittenen PCa weiter zu. Auch der Endpunkt PFS2, definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Progression oder Tod unter der ersten Folgetherapie, kann Hinweise auf die Wirksamkeit nachfolgender Therapieoptionen geben.

Auswertungen zu beiden Parametern wurden in der TITAN-Studie zu Apalutamid in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) beim mHSPC bzw. der SPARTAN-Studie zu Apalutamid/ADT beim M0CRPC mit hohem Metastasierungsrisiko durchgeführt (6-9). Weitere für das Hoch­risiko-M0CRPC zugelassene antihormonelle Wirkstoffe sind Enzalutamid und Darolutamid, jedoch wurden in den jeweiligen Zulassungsstudien keine Daten zu AR-Anomalien oder zum PFS2 erhoben (10, 11). Abirateron in Kombination mit Prednison/Prednisolon und ADT ist zwar für die Behandlung des neu diagnostizierten Hochrisiko-mHSPC zugelassen und es existieren Analysen zum PFS2, jedoch treffen diese Daten nur auf einen Teil der mHSPC-Population zu (12, 13). Aus diesem Grund beschränken wir uns in diesem Beitrag auf Apalutamid.

Ein mHSPC liegt vor, wenn der Tumor metastasiert ist, aber noch auf eine konventionelle ADT anspricht. Ein metachrones mHSPC entwickelt sich aus dem lokalen oder lokal fortgeschrittenen Stadium, beim neu diagnostizierten mHSPC ist der Tumor zum Zeitpunkt der Erstdiagnose hingegen bereits metastasiert (14). Von einem M0CRPC spricht man, wenn sich unter ADT eine definitionsgemäße Kastrationsresistenz einstellt (biochemisches Rezidiv trotz Serum-Testosteron-Spiegel < 50 ng/dl) und in der konventionellen Bildgebung keine Fernmetastasen nachweisbar sind (14). Patienten mit einer kurzen PSA-Verdopplungszeit haben dabei ein signifikant höheres Metas­tasierungs- und Mortalitätsrisiko (15). Beide Stadien können nach Progress der Erkrankung in ein metas­tasiertes kastrationsresistentes PCa (mCRPC) übergehen (14).