CME – Magenkarzinom – Teil 3: Zukünftige Strategien beim fortgeschrittenen oder metastasierten Magenkarzinom
M. Möhler, A. Maderer, K. Göpfert, Johannes Gutenberg-Universität Mainz.
In den vergangenen Jahren haben sich im Rahmen der Therapie des Magenkarzinoms maßgebliche Veränderungen ergeben. Durch die Entwicklung zielgerichteter Therapien gibt es nun einige Optionen für die Behandlung von metastasiertem Magenkrebs, insbesondere die Immuntherapie erweist sich zunehmend als wichtiger Behandlungsbaustein. Darüber hinaus spielt die Identifizierung geeigneter prädiktiver Biomarker für den Erfolg gezielter Therapien eine wichtige Rolle.
Zielgerichtet sind nachweislich helfende Therapieoptionen
Trastuzumab in HER2-positiven Patienten und
die antiangiogene Behandlung mit Ramucirumab.
Das neue Aufkommen von Immuntherapien hat eine ähnliche Aufbruchstimmung erzeugt. Die Ergebnisse früher Studien sind hier für Subpopulationen von Patienten erneut ermutigend. Der Artikel gibt einen kurzen Überblick über neue systemische Behandlungsoptionen, die beim metastasierten Magenkrebs evaluiert werden. Der Fokus liegt auf aktuellen Erkenntnissen aus klinischen Studien für innovative zielgerichtete Therapien und Checkpoint-Inhibitoren.
Studien mit HER2-zielgerichteten Therapien
Trotz zahlreicher negativer HER2-zielgerichteter Therapien laufen Frühphase-Studien insbesondere bei HER2-positiven Patienten, die unter Trastuzumab progredient sind. Vielversprechende kombinierende Wirksamkeitssignale wurden mit
Afatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der Pan-HER-Familie (1)
DS-8201a (ein HER2-Targeting-Antikörper-Wirkstoffkonjugat) mit einem Topoisomerase-Inhibitor (2)
Margetuximab, ein monoklonaler Anti-HER2-Antikörper (3) und
ZW25, ein neuartiger bispezifischer Anti-HER2-Antikörper
gezeigt (4). Darüber hinaus befinden sich Substanzen zur Überwindung der Resistenz gegen Trastuzumab wie mTOR-, HSP90- und MET-Inhibitoren in der klinischen Entwicklung (5). Letztlich waren jedoch bisher die HER2-Zieltherapien im Vergleich zu den beeindruckenden Ergebnissen bei Brustkrebs (wie mit Pertuzumab) nicht erfolgreich. Daher sind weitere präklinische und translatorische Beweise erforderlich, um die Gründe der Resistenz besser zu verstehen und gegebenenfalls Ergebnisse in den HER2-positiven Untergruppen wie z.B. mit Koexpression von EGFR und/oder HER3 von Patienten zu verbessern. Auch wenn für Lapatinib (duale EGFR-HER2-Inhibition) ein Überlebensvorteil bei jüngeren asiatischen Patienten zu bestehen scheint (6), sind andere Studienergebnisse zum Gesamtüberleben negativ (7).
Selbst in zuvor gezielt selektierten Patientenkollektiven (EGFR, HER2-positiv) konnte keine Überlegenheit von Lapatinib demonstriert werden (8). Neue Ansätze zeigen, dass eine Koexpression mit HER3 für eine erhöhte mTOR-Phosphorylierung verantwortlich ist und damit einen aggressiveren Progress nach sich zieht (9). Eine Kombinationstherapie von Trastuzumab mit LJM716, einem monoklonalen Anti-HER3-Antikörper, bestätigte klinische Aktivität und akzeptable Toxizität bei vorher Trastuzumab-resistenten Patienten (10).
