24. März 2020

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CME – Magenkarzinom – Teil 3: Zukünftige Strategien beim fortgeschrittenen oder metastasierten Magenkarzinom

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Lesen Sie dazu noch folgende Artikel:
„CME – Magenkarzinom – Teil 1: Molekularpathologie und Genetik beim metastasierten Magenkarzinom" und
„CME – Magenkarzinom – Teil 2: Sequenztherapie des Magenkarzinoms"



Zielgerichtet sind nachweislich helfende Therapieoptionen
 

• Trastuzumab in HER2-positiven Patienten und
• die antiangiogene Behandlung mit Ramucirumab.

 
Das neue Aufkommen von Immuntherapien hat eine ähnliche Aufbruchstimmung erzeugt. Die Ergebnisse früher Studien sind hier für Subpopulationen von Patienten erneut ermutigend. Der Artikel gibt einen kurzen Überblick über neue systemische Behandlungsoptionen, die beim metastasierten Magenkrebs evaluiert werden. Der Fokus liegt auf aktuellen Erkenntnissen aus klinischen Studien für innovative zielgerichtete Therapien und Checkpoint-Inhibitoren.
 

Studien mit HER2-zielgerichteten Therapien
 
Trotz zahlreicher negativer HER2-zielgerichteter Therapien laufen Frühphase-Studien insbesondere bei HER2-positiven Patienten, die unter Trastuzumab progredient sind. Vielversprechende kombinierende Wirksamkeitssignale wurden mit
 

• Afatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der Pan-HER-Familie (1)
• DS-8201a (ein HER2-Targeting-Antikörper-Wirkstoffkonjugat) mit einem Topoisomerase-Inhibitor (2)
• Margetuximab, ein monoklonaler Anti-HER2-Antikörper (3) und
• ZW25, ein neuartiger bispezifischer Anti-HER2-Antikörper

gezeigt (4). Darüber hinaus befinden sich Substanzen zur Überwindung der Resistenz gegen Trastuzumab wie mTOR-, HSP90- und MET-Inhibitoren in der klinischen Entwicklung (5). Letztlich waren jedoch bisher die HER2-Zieltherapien im Vergleich zu den beeindruckenden Ergebnissen bei Brustkrebs (wie mit Pertuzumab) nicht erfolgreich. Daher sind weitere präklinische und translatorische Beweise erforderlich, um die Gründe der Resistenz besser zu verstehen und gegebenenfalls Ergebnisse in den HER2-positiven Untergruppen wie z.B. mit Koexpression von EGFR und/oder HER3 von Patienten zu verbessern. Auch wenn für Lapatinib (duale EGFR-HER2-Inhibition) ein Überlebensvorteil bei jüngeren asiatischen Patienten zu bestehen scheint (6), sind andere Studienergebnisse zum Gesamtüberleben negativ (7).
 
Selbst in zuvor gezielt selektierten Patientenkollektiven (EGFR, HER2-positiv) konnte keine Überlegenheit von Lapatinib demonstriert werden (8). Neue Ansätze zeigen, dass eine Koexpression mit HER3 für eine erhöhte mTOR-Phosphorylierung verantwortlich ist und damit einen aggressiveren Progress nach sich zieht (9). Eine Kombinationstherapie von Trastuzumab mit LJM716, einem monoklonalen Anti-HER3-Antikörper, bestätigte klinische Aktivität und akzeptable Toxizität bei vorher Trastuzumab-resistenten Patienten (10).