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Imfinzi NSCLC
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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. März 2021

Checkpoint-Inhibitor neoadjuvant vielversprechend beim NSCLC

Die LCMC3-Studie schloss 181 nicht vorbehandelte Patienten mit resezierbarem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) der Stadien IB-IIIB ohne EGFR- oder ALK-Mutationen ein (1). Das mittlere Alter der Teilnehmer betrug 65 Jahre und 90% der Patienten hatten eine Raucheranamnese. Vor und nach der Gabe von 2 Zyklen Atezolizumab erfolgte ein Staging und postoperativ weitere Überwachung mit der Option, Atezolizumab als adjuvante Therapie über 12 Monate fortzusetzen.
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21% der Patienten erreichten den primären Studienendpunkt einer MPR (major pathologic response) von ≤ 10% lebensfähigen Tumorzellen, 43% ein Downstaging und 7% sogar eine pathologische Komplettremission (pCR). 88% der Patienten konnten innerhalb des vordefinierten kurzen Zeitraums nach der letzten Atezolizumab-Gabe reseziert werden, im Median nach 22 Tagen. „Die Mehrheit der Eingriffe erfolgte minimal-invasiv“, sagte Prof. Dr. Jay M. Lee, Los Angeles, USA, und wies darauf hin, dass die Rate von 92% R0-Resektionen in der LCMC3-Studie der von präoperativen Chemotherapie-Studien vergleichbar, wenn nicht gar überlegen sei. Die Dauer des stationären Aufenthalts mit im Median 7,5 Tagen entspräche vergleichbaren Daten der „General Thoracic Surgery Database“ für diese Art von Eingriffen. „Die Mortalitätsraten waren den Erwartungswerten überlegen“, betonte Lee. Jeweils ein Patient verstarb postoperativ im Zeitraum von bis zu 30 Tagen bzw. zwischen Tag 30 und 90. Insgesamt wurde Atezolizumab gut vertragen und das Auftreten von höhergradigen therapie- oder immunbezogenen Nebenwirkungen wurde als selten eingestuft. Die Ergebnisse einer explorativen Analyse des Gesamtüberlebens (OS) deuteten im Vergleich zu historischen Daten auf einen Vorteil der neoadjuvanten Atezolizumab-Therapie hin: z.B. eine 1-Jahres-Überlebensrate in Stadium III von 95% und eine 1,5-Jahres-Überlebensrate in Stadium I/II von 91%.

KRAS-Inhibition erfolgreich bei fortgeschrittenem NSCLC

„KRAS ist das am häufigsten mutierte Onkogen in menschlichem Krebs und obwohl es bereits vor fast 40 Jahren entdeckt wurde, gibt es bis heute keine zugelassene zielgerichtete KRAS-Therapie“, erläuterte Dr. Bob T. Li, New York, USA (2). Die p.G12C-Mutation von KRAS kommt bei ungefähr 13% der Adenokarzinome der Lunge vor und wird mit ungünstigen Verläufen assoziiert. Der KRAS-Inhibitor Sotorasib hatte als erster Wirkstoff seiner Klasse bereits gute Ergebnisse in einer Phase-I-Studie zu NSCLC gezeigt. Li stellte die offene, nicht-randomisierte Phase-II-Studie mit 126 Patienten aus 11 Ländern vor. Alle hatten ein fortgeschrittenes/metastasiertes NSCLC mit KRAS p.G12C-Mutation, das unter der Standardtherapie progredient war; 81% hatten eine Platin-basierte Chemotherapie und PD-L1-Inhibitoren erhalten.

Die Studienteilnehmer wurden mit täglich 960 mg Sotorasib oral bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression behandelt. Dies führte zu einer objektiven Ansprechrate von 37,1%, darunter 2,4% mit komplettem und 34,7% mit partiellem Ansprechen sowie einer Krankheitskontrolle in 80,6% der Fälle. Bei den Patienten, die auf die Therapie ansprachen, kam es im Median zu einer 60%igen Verkleinerung des Tumors. Der Effekt von Sotorasib begann im Median bereits nach 1,4 Monaten und hielt für 10,0 Monate an, wobei 43% der Responder zum Zeitpunkt der Datenauswertung unter fortlaufender Therapie progressionsfrei waren. Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug im Median 6,8 Monate. Im Hinblick auf die Sicherheit von Sotorasib erklärte Li, dass die meisten therapiebedingten Toxizitäten mit symptomatischer Therapie oder Dosisreduktion behandelbar und reversibel waren und Nebenwirkungen nur bei 7,1% zur Beendigung der Therapie führten. Am häufigsten traten Diarrhoe (31%), Übelkeit (19%) und ein Anstieg der Leberenzyme (ALT/AST je 15,1%) auf. Wegen der frühen, tiefgreifenden und beständigen Wirkung beurteilte Li Sotorasib zusammenfassend als klinisch bedeutsam für diese Population mit refraktärem Karzinom. Eine Phase-III-Studie zu Sotorasib bei NSCLC (CodeBreak 200) hat bereits begonnen (3).

Immuntherapie beim fortgeschrittenen Mesotheliom erstmals erfolgreich

„Bisher gibt es keine Phase-III-Studien, die eine Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt haben“, betonte Prof. Dr. Dean Fennell, Leicester, UK (4). An der CONFIRM-Studie nahmen 332 Patienten teil, die zuvor mindestens eine Erstlinientherapie für ihr malignes, pleurales oder peritoneales Mesothel­iom erhalten hatten und einen guten Aktivitätsstatus aufwiesen (ECOG-Performance-Status (PS) 0-1). Im Vergleich waren die Ausgangswerte der Nivolumab- und der Placebo-Gruppe ausgeglichen: medianes Alter 70 und 71 Jahre, Anteil der epitheloiden Tumoren je 88%, Drittlinientherapie in 56% bzw. 59% der Fälle. Ein deutlicherer Intergruppen-Unterschied bestand im Anteil der Patienten mit ≥ 1% PD-L1 TPS (tumor proportion score): Nivolumab-Gruppe 37% vs. Placebo-Gruppe 20%. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und zudem nach epitheloider oder nicht-epitheloider Tumorhistologie stratifiziert. Die Behandlung erfolgte mit 240 mg Nivolumab oder Placebo alle 14 Tage. Therapiert wurde maximal 12 Monate bzw. bis zum Zeitpunkt des Auftretens von Progression oder inakzeptablen Nebenwirkungen. Als primäre Endpunkte wurden das vom Prüfarzt berichtete OS und PFS definiert.

Bereits die Interimsanalyse ergab eine signifikante Differenz zugunsten der Nivolumab-Therapie mit einem medianen OS von 9,2 vs. 6,6 Monate (HR=0,72; p=0,018). Das mediane PFS belief sich auf 3,0 Monate mit Nivolumab und 1,8 Monate mit Placebo (HR=0,61), was einer 39%igen Reduktion des Risikos einer Progression in der Verum-Gruppe gleichkommt. Das 12-Monats-PFS betrug 14,5% (Nivolumab) und 4,9% (Placebo). Der positive Therapieeffekt beruhte auf dem Ansprechen der Patienten mit epitheloiden Tumoren, die den größten Teil der Studienpopulation ausmachten. In dieser Gruppe dauerte das mediane OS 9,4 Monate im Vergleich zu 6,6 Monaten bei Placebo (p=0,021). Bei den nicht-epitheloiden Mesotheliomen gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Verum- und Placebo-Gruppe. Aufgrund der eindeutigen Datenlage wurde die Studie vorzeitig mit positivem Ausgang beendet.

In puncto Therapiesicherheit unterschied sich die Nivolumab-Behandlung wenig von der Placebo-Gruppe: Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 betrafen mit Nivolumab 45% und mit Placebo 42% der Patienten, wobei schwere Ereignisse bei 36% unter Verum und 39% unter Placebo auftraten. Eine Subgruppenanalyse nach PD-L1 TPS zeigte, dass PD-L1 nicht als Biomarker zur Klärung geeignet ist, welche Gruppe am meis­ten von der Therapie profitiert. „Es hat wirklich lange gedauert, bis wir eine positive, randomisierte Phase-III-Studie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor beim Mesotheliom mit Rezidiv zu sehen bekommen haben“, kommentierte die eingeladene Diskutantin Prof. Dr. Rina Hui, Sydney, Australien.

Negative KEYNOTE-598-Studie: Pembrolizumab mono bleibt Erstlinienstandard

Die Phase-III-Studie randomisierte 568 Patienten mit metastasiertem NSCLC (Stadium IV) für die Erstlinientherapie (5). Je nach Gruppe war laut Studien­design entweder Pembrolizumab (bis zu 35x 200 mg alle 3 Wochen) + Ipilimumab (bis zu 18x 1 mg/kg Körpergewicht alle 6 Wochen) oder Placebo vorgesehen. Die Patienten befanden sich in gutem Allgemeinzustand (ECOG-PS 0-1), hatten keine EGFR- oder ALK-Mutationen und der Tumoranteil von PD-L1-positiven Zellen (TPS) lag bei mindestens 50%. Die Monotherapie mit Pembrolizumab ist eine derzeit anerkannte Standardtherapie für diese Indikation. Das Ergebnis der Studie: Der Unterschied zwischen den Therapiegruppen war weder für PFS noch OS statistisch signifikant. Auch eine Subgruppenanalyse ergab keine relevanten Abweichungen. In beiden Gruppen lag die Ansprechrate bei 45,4%. Die Therapieantwort hielt 16,1 Monate mit der Kombinationstherapie und 17,3 Monate mit der Monotherapie an. Zudem führte die Kombinationstherapie zu mehr unerwünschten Wirkungen, insbesondere in den höhergradigen Ausprägungen. Die Studie wurde auf Empfehlung eines externen Monitoringkomittees nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet. „Infolge dieser Ergebnisse bleibt die Pembrolizumab-Monotherapie eine Standard-Erstlinientherapie bei NSCLC mit TPS ≥ 50% und ohne zielgerichtete EGFR- oder ALK-Aberrationen“, so das Fazit von Prof. Dr. Michael Boyer, Camperdown, Australien.

Dr. Susanne Kammerer

Literatur:

(1) Lee JM et al. IASLC WCLC 2020, Abstr. PS01-05.
(2) Li B et al. IASLC WCLC 2020, Abstr. PS01.07.
(3) https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04303780
(4) Fennell D et al. IASLC WCLC 2020, Abstr. PS01-11.
(5) Boyer M et al. IASLC WCLC 2020, Abstr. PS01.09, zeitgleich veröffentlicht in J Clin Oncol 2021, doi 10.1200/JCO.20.03579.


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