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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
16. März 2018

Biologie des Pankreaskarzinoms und zukünftige Therapieansätze

Eine Besonderheit, die das Pankreaskarzinom von den meisten anderen Tumoren unterscheidet ist der geringe Anteil der Tumorzellen an der gesamten Tumormasse, die in das Stroma eingebettet sind. Zwischen Tumorzellen und Stroma existiert ein ausgeprägter „Cross-talk“. Das Tumorenvironment ist wesentlich für Metastasierungsbereitschaft, Ansprechen auf eine Therapie und die Progression verantwortlich. Auch lassen sich inzwischen beim Pankreaskarzinom genetische Subgruppen identifizieren. Daraus ergeben sich einige vielversprechende Ansätze, die Prof. Dr. Volker Ellenrieder, Göttingen, in der Keynotelecture vorstellte.
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Neue „Drugable Targets“

Die Tumorzellen des Pankreaskarzinoms sind gekennzeichnet durch eine hohe genetische Diversität. Dennoch können Subgruppen auf genetischer Ebene differenziert werden. Peter Bailey et al. (1) entdeckten bei 456 Pankreaskarzinom-Patienten 32 wiederholt auftretende Mutationen, die sich auf 10 Signalwege und zelluläre Prozesse fokussieren.

Etwa jeder 10. Pankreaskarzinom-Patient hat eine Keimbahn- oder somatische Mutation in BRCA1 oder BRCA2, insgesamt 20% weisen eine Mutation in einem DNA-Damage-Response-Gen (2) auf. Dadurch, so Ellenrieder, ergibt sich ein neues „drugable“ Target. Aktuell untersucht die Phase-III-Studie POLO (NCT02184195) Olaparib bei Patienten mit BRCA1/2-Keimbahnmutation, die unter Platin-haltigem Protokoll eine Krankheitsstabilität erreicht hatten.


Epigenetisch regulierte Zielstrukturen

Bailey et al. (1) konnten in insgesamt 38% aller Tumoren Mutationen in mindestens einem Gen identifizieren, das an epigenetischen Regulationsmechanismen beteiligt ist. Zu den bekannten Targets zählen Histondeacetylasen (HDAC). Die Frage, ob die Kombinationstherapie mit HDAC-Inhibitoren wirksam ist, untersuchen laufende Studien. Auch die kombinierte Hemmung epigenetisch regulierter Zielstrukturen ist ein möglicher therapeutischer Ansatz. In präklinischen Studien erwies sich die Kombination eines HDAC-Inhibitors mit einem Hemmstoff des BET-Proteins (The Family of Bromodomain and Extraterminal (BET) Proteins) als vielversprechend (3), berichtete Ellenrieder. Bei BET-Proteinen handelt es sich um „Chromatin-Readers“, die Veränderungen mit Chromatin erkennen.

Ein möglicher Ansatz für Patienten mit starker Aktivierung des STAT3-Signalwegs ist die Behandlung mit dem STAT3-Inhibitor Napabucasin. Aus einer Phase-Ib/II-Studie konnten mit Napabucasin in Kombination mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin beim ASCO 2017 erste positive Ergebnisse präsentiert werden (4). Eine multizentrische open-label Phase-III-Studie (NCT02993731) mit BBI-608 in Kombination mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin (nab-P+Gem) rekrutiert aktuell.

Es gibt viele Studien mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin als Chemotherapie-Backbone, sagte Ellenrieder. Die Phase-II-Studie HALO 202 (5) konnte zeigen, dass nab-P+Gem zusammen mit pegylierter Hyaluronidase das progressionsfreie Überleben verlängert, insbesondere bei hoher Hyaluronsäure (HA)-Expression. Deshalb rekrutiert die Phase-III-Folge-studie HALO 301 (NCT02715804) nun Pankreaskarzinom-Patienten mit hohen HA-Spiegeln.

„Der nächste Schritt muss die Translation des besseren Verständnisses über die Tumorbiologie in neue Studienkonzepte sein“, betonte Ellenrieder. Die größte Herausforderung sieht Ellenrieder nicht nur darin, die besten Kombinationen zu finden, sondern die erfolgversprechendste Therapiesequenz.
Literatur:

(1) Bailey Peter et al. Nature 2016;531(7592):47-52.
(2) Waddel Nicola et al. Nature 2015;518:495-501.
(3) Mazur et al. Nature Medicine 2015;21:1163-71.
(4) Bekaii-Saab Tanios S et al. J Clin Oncol 35, no. 15_suppl (May 2017) 4106-4106.
(5) Hingorani Sunil R. et al. J Clin Oncol – published online before print December 12, 2017.


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