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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. Mai 2020 ALK+ NSCLC: Zulassungserweiterung für Brigatinib als Erstlinientherapie – systemisch und intrakraniell besonders wirksam

„Für die Wahl eines ALK-Inhibitors als Erstlinientherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist zu berücksichtigen, dass 35% der Patienten bereits zum Diagnosezeitpunkt Hirnmetastasen haben“, sagte Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg. Eine ZNS-gängige Substanz sei daher das Mittel der Wahl. Auch das Nebenwirkungsprofil sei entscheidend bei der Auswahl, dieses sollte möglichst gering sein. Und schließlich sollte der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) auch gegen Resistenzmutationen wirksam sein. Brigatinib kann zukünftig auch zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ALK+ fortgeschrittenem NSCLC, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden, eingesetzt werden.
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„ALK-positive NSCLC finden sich  bei jüngeren Patienten, auch Frauen, Ex- oder Nieraucher haben diese Mutation“, erklärte PD Dr. Nils Reinmuth, München-Gauting. Die ALK-Positivität schließe das Vorhandensein anderer Treibermutationen quasi aus. „Die ALK-Mutation kann mit den Substanzen Crizotinib, Ceratinib, Alectinib und Brigatinib gezielt therapiert werden, daher ist die Testung so wichtig“, betonte Reinmuth. „Mit diesen zugelassenen ALK-Inhibitoren sowie Lorlatinib, das nur für die zweite Linie zur Verfügung steht, sowie den noch in Prüfung befindlichen Substanzen Ensartinib und Entrectinib hat man ein großes Armamentarium, und das, obwohl die ALK-Positivität nur bei 5% aller NSCLC auftritt“, so Reinmuth. „Bei der großen Inzidenz des NSCLC machen diese 5% aber ähnlich viele Fälle aus wie z.B. die Patienten mit M. Hodgkin insgesamt.“

Griesinger präsentierte die Daten der Zulassungsstudie ALTA-1L (NCT02737501), einem Head-to-head-Vergleich von Crizotinib und Brigatinib, die zur Zulassungserweiterung von Brigatinib als Erstlinientherapie des ALK+ NSCLC geführt haben. Die Ergebnisse der Studie zeigten nach einem Follow-up von über 2 Jahren eine deutliche Überlegenheit von Brigatinib gegenüber Crizotinib: Das mediane progressionsfreie Überleben in der ITT-Population unter Brigatinib war mit 29,4 Monaten (95%-KI: 21,2-NE; laut Prüfarzt) mehr als 3x so lang wie unter Crizotinib mit 9,2 Monaten.

Bei ZNS-Metastasen (30% der eingeschlossenen Patienten) zeigte sich Brigatinib gegenüber Crizotinib überlegen. Brigatinib reduzierte bei diesem Patientenkollektiv das Risiko für einen intrakraniellen Progress oder Tod im Vergleich zu Crizotinib um 69% (HR=0,31; 95%-KI: 0,17-0,56; unabhängiges Gutachterkomitee). Das Risiko für einen systemischen Progress oder Tod reduzierte sich bei Patienten mit Hirnmetastasen um 76% (HR=0,24; p<0,0001; 95%-KI: 0,12-0,45; Prüfarzt-Beurteilung).

Auch bei Patienten ohne ZNS-Metastasen war das Outcome hochstatistisch signifikant (NR vs. 5,9 Monate unter Crizotinib), dies seien „extrem eindrucksvolle Daten, die wir bisher mit keiner anderen Substanz gesehen haben“, so Griesinger.

Griesinger stellte einen Fall aus der ALTA-1L-Studie vor. Der 40-jährige Mann war Raucher, „daher sollte man auch diese nicht von vornherein ausschließen für das Vorhandensein einer ALK-Mutation.“ Der Patient war beim niedergelassenen Arzt auf Treibermutationen getestet worden, aber es lag noch kein Ergebnis vor. Statt abzuwarten, wurde mit 1x Paclitaxel/Carboplatin begonnen. Dann erst kam der Patient 12/2016 in die Studie ALTA-1L in den Brigatinib-Arm mit 90 mg. Es wurde eine Dosiseskalation auf 180 mg vorgenommen. Der Patient erreichte eine Remission, konnte wieder ins Fitnessstudio gehen und Holz hacken. Aufgrund einer CK-Erhöhung, die allerdings asymptomatisch war,  wurde die Dosis wieder auf 90 mg reduziert. „Damit ist der Patient aktuell weiter in Remission und hat keine Nebenwirkungen der Therapie“, sagte Griesinger.

Nebenwirkungen und Lebensqualität
„Unter Crizotinib zeigen sich überwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen. Diese sind unter Brigatinib geringer ausgeprägt, aber hier sollte nach 7 Tagen auf Pneumonitis-Anzeichen geprüft werden. Diese Nebenwirkung ist allerdings mit 3% sehr selten, ich selber habe noch keinen Fall gesehen“, so Griesinger. Bei einer CK-Erhöhung solle eine Dosisreduktion vorgenommen werden.

Brigatinib sei gut verträglich, als eine einzelne Tablette gut einzunehmen. Es gebe keine neuen Sicherheitserkenntnisse gegenüber früheren Studien. Die Lebensqualität unter Brigatinib sei günstiger als unter Crizotinib, schloss Griesinger.

(ab)

Quelle: Virtuelle Launch-Pressekonferenz „Brigatinib (ALUNBRIG®): Mit überlegener Wirksamkeit jetzt neu in der 1st Line beim ALK+ NSCLC“, 17.04.2020; Veranstalter: Takeda


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