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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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15. Februar 2018 Seite 1/3

Das DETECT-Studienkonzept

Zirkulierende Tumorzellen als Grundlage für die Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

A. Polasik1, M. Tzschaschel1, T. Romashova1, T. WP. Friedl1, B. Rack1, P. A. Fasching2, F.-A. Taran3, A. Schneeweiss4, V. Müller5, J. Huober1, W. Janni1, T. Fehm6.
1Frauenheilkunde, Universitätsfrauenklinikum Ulm, 2Frauenklinik, Universitätsklinikum Erlangen, 3Universitäts-Frauenklinikum Tübingen, 4Nationales Centrum für Tumorerkrankung, Universitätsfrauenklinikum Heidelberg, 5Klinik und Poliklinikum für Gynäkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, 6Universitätsfrauenklinikum Düsseldorf

Trotz großer Fortschritte in der Entwicklung neuer Behandlungskonzepte ist das metastasierte Mammakarzinom (MBC) mit einer ausgeprägten Einschränkung der Lebensqualität und hohen Mortalität verbunden. Etablierte Therapieregime richten sich am Primärtumor und seinem Phänotyp bzw. dem Phänotyp solider Metastasen aus. Eine entscheidende Rolle spielen hierbei der Hormonrezeptor(HR)- und der HER2-Rezeptor-Status. Im Verlauf der Erkrankung treten jedoch phänotypische Veränderungen des Tumorgewebes auf, die oft nicht erfasst und bei einer Therapieumstellung nicht berücksichtigt werden. In derzeitigen Behandlungsleitlinien wird zumindest eine zusätzliche Charakterisierung von soliden Metastasen empfohlen (1). Eine solche Untersuchung ist allerdings mit der Durchführung invasiver Biopsien verbunden. Häufig entfällt daher die sequentielle HR- bzw. HER2-Bestimmung und eine mögliche Tumorheterogenität wird nicht berücksichtigt (2), was eine insuffiziente Therapie zur Folge haben kann.
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In diversen Studien werden Konzepte zur Etablierung repetitiver und weniger invasiver Tumorcharakterisierungen im Sinne einer Liquid Biopsy evaluiert. Biomarker, wie z.B. zirkulierende Tumorzellen (CTCs), zirkulierende Tumor-DNA oder sogenannte microRNAs sollen aus dem venösen Blut betroffener Patientinnen untersucht werden, um die Tumorheterogenität (u.a. HR-/HER2-Status) widerspiegeln zu können. Ziel dabei ist es, das Ansprechen auf eine entsprechend angepasste Therapie und den Erkrankungsverlauf positiv zu beeinflussen. Insbesondere das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Lebensqualität (QoL) sollen effektiv verbessert werden.
 
Das DETECT-Studienprogramm ist das weltweit größte Studienkonzept, bei dem Therapieentscheidungen auf dem Nachweis von CTCs und ihrem Phänotyp basieren.
 
 
Zirkulierende Tumorzellen
 
Im Jahr 1869 wurden CTCs erstmalig von dem australischen Mediziner Thomas Ashworth beschrieben. Er fand diese aus der Vena saphena magna gewonnenen Zellen, die identisch wie Tumorzellen desselben Patienten aussahen und postulierte, dass der Ursprung dieser peripheren Zellen eine solide Tumorstruktur ist (3). Zusammen mit disseminierten Tumorzellen (DTCs) aus dem Knochenmark werden CTCs als minimale Resterkrankung (minimal residual diesease) bezeichnet. Sie scheinen der Ursprung solider Fernmetastasen zu sein (4). Die prognostische Bedeutung der DTCs wurde beim primären Mammakarzinom bereits demonstriert (5). Die Präsenz von DTCs im Knochenmark nach abgeschlossener adjuvanter Systemtherapie scheint mit einem höheren Rezidiv-Risiko verbunden zu sein (6). DTCs sind demzufolge zwar ein geeigneter Marker für den Verlauf und die Prognose des Mammakarzinoms; ihr Nachweis, ähnlich wie eine Biopsie von soliden Metastasen, ist allerdings mit einem invasiven Eingriff, in diesem Fall mit einer Knochenmarkbiopsie, verbunden. Daher ist eine DTC-Analyse für den klinischen Alltag wenig praktikabel. Der Nachweis von CTCs, der über eine einfache Blutentnahme erfolgt, stellt eine deutlich weniger invasive Alternative dar. Bei 65-85% aller Patientinnen mit MBC kann mindestens eine und bei 40-50% können mindestens 5 CTCs in 7,5 ml venösem Blut nachgewiesen werden (7, 8).
 
Dass CTCs ebenfalls eine prognostische Wertigkeit haben, konnten Cristofanilli et al. bereits 2004 demonstrieren. So wurde gezeigt, dass das PFS und das Gesamtüberleben (OS) bei Patientinnen mit MBC, bei denen mind. 5 CTCs in 7,5 ml Blut detektierbar sind, verkürzt ist (8). Bidard und Kollegen beschrieben in einer gepoolten Analyse aus 2.000 Patientinnen ähnliche Ergebnisse (9). Darüber hinaus wurde in einer gepoolten Analyse von Janni et al. demonstriert, das ein positiver CTC-Nachweis zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eines Mammakarzinoms mit einer verschlechterten Prognose assoziiert ist (10).
 
Die Rolle von CTCs, ihre Prävalenz, ihr Phänotyp und ihre Dynamik beim MBC sind noch nicht sicher definiert. Sie sind Gegenstand aktueller Untersuchungen. Auch im klinischen Alltag sind CTCs noch nicht etabliert.
 
Es konnte mehrfach demonstriert werden, dass sich der Phänotyp von soliden Metastasen bezüglich des HER2- und HR-Status von ihrem Primärtumor unterscheiden kann (11, 12). Diese Diskordanz zwischen Primärtumor und solider Metastase wird auch in der klinischen Routine bereits berücksichtigt (1). Es konnte analog dazu jedoch auch gezeigt werden, dass ähnliche Phänotyp-Diskrepanzen zwischen solidem Tumorgewebe, d.h. Primärtumor und/oder Metastasen, und CTCs bestehen (13-16). Die Diskordanz der HER2-Expression zwischen Primärtumor und CTCs scheint darüber hinaus mit dem histologischen Subtyp und dem HR-Status des Primärtumors sowie der absoluten Menge an detektierten CTCs in 7,5 ml Blut assoziiert zu sein (17). Dennoch orientieren sich aktuelle Therapieentscheidungen am Phänotyp des Primärtumors. Eine Biopsie solider Metastasen mit immunhistologischer HR- bzw. HER2-Bestimmung wird zumindest empfohlen. Ein bestehendes Therapieregime soll dadurch reevaluiert und ggfs. an einen abweichenden Phänotyp angepasst werden (18). CTCs und ihr Phänotyp werden dabei zurzeit jedoch nicht berücksichtigt.
 
Die Rolle von CTCs und die Diskordanz ihres Phänotyps zu dem Primärtumor werden daher in aktuellen klinischen Studien genauer untersucht. Schließlich bieten CTCs potenziell die Möglichkeit einer einfachen und repetitiven Untersuchung zur Tumorcharakterisierung. Mittels einer sog. Liquid Biopsy wäre es möglich, die Tumorheterogenität und die Veränderung der Tumorbiologie im Verlauf der Erkrankung mehrfach zu untersuchen. Die Adaptierung und potenzielle Verbesserung der Therapie könnte dann ohne erforderliche invasive Biopsie von solidem Tumorgewebe erfolgen.
 
 
Aktuelle Studien zu CTCs beim Mammakarzinom
 
Im Rahmen der COMETI P2-Studie wird ein CTC-ETI (endocrine therapy index) ermittelt, um ein Ansprechen auf eine Hormontherapie vorherzusagen. Bei einem schlechten prognostizierten Ansprechen würde eine Chemotherapie gegenüber einer endokrinen Therapie bevorzugt werden (19). Der CTC-ETI wird mit Hilfe des quantitativen Nachweises von CTCs und ihres Phänotyps berechnet, basierend auf der Annahme, dass hohe ER- und BCL2-Expressionsraten mit einem erhöhten und hohe HER2- und Ki67-Expressionsraten mit einem erniedrigten Ansprechen auf eine endokrine Therapie verbunden ist.
 
Ein ebenfalls aktuelles Studienkonzept stellt die französische CirCé01-Studie dar. Im Rahmen dieser Studie wird untersucht, ob ein Therapiewechsel nach ausbleibender CTC-Abnahme unter einer Systemtherapie einen positiven Effekt auf das weitere Ansprechen hat. Eine ähnlich konzipierte Studie ist die S0500-Studie der Southwest Oncology Group. Diese konnte keinen relevanten Effekt in Bezug auf die Verbesserung des PFS bzw. Gesamtüberleben (OS) bei Patientinnen mit MBC nach Chemotherapie-Wechsel bei persistierender Anzahl von mind. 5 CTCs in 7,5 ml Blut 21 Tage nach Therapiebeginn nachweisen (20). Es sind daher weitere klinische Studien nötig, um die Rolle von CTCs für die klinische Routine beim MBC genauer zu analysieren.
 
Eine weitere Studie, bei der Therapieentscheidungen auf der Basis des Nachweises von CTCs erfolgen, ist die STIC-CTC-Studie (21). Patientinnen mit HR-positivem MBC erhalten in der Erstlinien-Situation im CTC-Arm beim Nachweis von ≥ 5 CTCs/7,5 ml Blut eine Chemotherapie und bei < 5 CTCs/7,5 ml Blut eine endokrine Therapie. Im Kontroll-Arm obliegt die Therapieentscheidung dem Prüfarzt. Im Rahmen dieser Studie soll demonstriert werden, dass eine CTC-basierte Therapieentscheidung keinen Nachteil in Hinsicht auf das PFS darstellt.
 

 
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