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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2019
Seite 1/5
Zielgerichtete Therapie des NSCLC

M. Wiesweg, M. Schuler, Innere Klinik (Tumorforschung), Universitätsklinikum Essen.

Die palliative Systemtherapie des metastasierten oder rezidivierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) erfordert eine detaillierte molekulare Charakterisierung der Tumorerkrankung. In etwa 10-15% der Fälle gelingt der Nachweis einer dominanten onkogenen Aberration mit der Option zu einer zielgerichteten Therapie. Neben den relativ häufigen EGFR-Mutationen stehen auch für die ALK- und ROS1-Translokationen sowie BRAF-Mutationen zugelassene zielgerichtete Substanzen ab der Erstlinientherapie zur Verfügung. Auch für MET-Exon-14-Mutationen und die extrem seltenen NTRK-Fusionen ist die Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie gut belegt. Die Herausforderung liegt in der breiten Durchführung einer konsequenten Testung in der Versorgungsrealität, damit die Fortschritte der zielgerichteten Therapie beim NSCLC alle in Frage kommenden Patienten erreichen.
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Das NSCLC ist das bedeutendste Beispiel für den Wandel von einer rein histopathologisch orientierten Krankheitsklassifikation hin zu einem molekularpathologisch begründeten Krankheitsverständnis mit Unterteilung in molekular definierte und klinisch relevante Subentitäten. Histopathologie und Immunhistochemie (IHC) ermöglichen die Einteilung des NSCLC gemäß WHO-Klassifikation in die beiden wichtigsten Entitäten Adeno- und Plattenepithelkarzinom und weniger häufige Entitäten wie das adenosquamöse Karzinom, das großzellig-neuroendokrine Karzinom oder das sarkomatoide Karzinom der Lunge (1).
 
Die Fortschritte der molekularen Pathologie und Onkologie in den letzten beiden Jahrzehnten konnten aufzeigen, dass diese histopathologisch definierten Entitäten klinisch und biologisch in zahlreiche Subentitäten zerfallen, die durch Nachweis einer den biologischen Phänotyp bestimmenden molekularen Alteration definiert sind (2-4). Eine solche Alteration, das dominante Onkogen (driver mutation), wurde offenbar in der prämalignen oder frühen malignen Läsion erworben und liegt daher typischerweise klonal vor (5). Funktionell führt sie zur dysregulierten Aktivierung zellulärer Signalkaskaden, die Wachstum und Proliferation befördern und Apoptose unterbinden. Die Tumorzelle ist in ihrem Überleben und Wachstum vom Fortbestehen dieser pathologischen Signalaktivierung abhängig („oncogenic addiction“).
 
Mittlerweile liegen Daten zur fokussierten molekularen Charakterisierung sehr großer Kohorten von Patienten mit NSCLC vor. Hier lassen sich bei etwa der Hälfte der Patienten onkogene Alterationen identifizieren (2). Bei Kohorten mit relevantem Selektionsbias kann der Anteil bis zu 75% betragen (6). Eine KRAS-Mutation kann in etwa 30% aller Adenokarzinome nachgewiesen werden und stellt somit die häufigste Aberration dar. Auch nach Jahrzehnten intensiver Forschung ist noch kein wirksamer direkter oder indirekter RAS-Inhibitor in der Klinik verfügbar (7). Als einzige Ausnahme befinden sich mutationsspezifische Inhibitoren (AMG 510 gegen KRAS-Mutation G12C) in der klinischen Entwicklung (8).
 
Der vorliegende Artikel beschäftigt sich mit den Anforderungen an die Routinediagnostik des NSCLC und anschließend mit den einer zielgerichteten Therapie zugänglichen Aberrationen, den Mutationen von EGFR, BRAF, MET und HER2 sowie den Translokationen unter Beteiligung von ALK, ROS1 und NTRK.
 
 
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