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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. Dezember 2018 Vielversprechende Perspektiven in der Krebsbehandlung

„Best of Oncology“

Die Tumorbehandlung ist in den letzten Jahren und Jahrzehnten spezifischer und erfolgreicher geworden. Es ist gelungen, die Tumorpathogenese immer besser zu verstehen und zielgerichtete Medikamente zu entwickeln. Doch die translationale Forschung steht erst am Anfang. Ziel ist es, mit präziser Medizin das richtige Medikament für den richtigen Patienten zu entwickeln. Die Dynamik sei enorm, berichtete Prof. Dr. Thorsten Zenz, Zürich, Schweiz. Den eigentlichen Durchbruch sehe er in den enormen technologischen Errungenschaften der letzten Jahre und Jahrzehnte. Sie hätten eine Genomsequenzierung technisch erst möglich gemacht und die Option eröffnet, genetische Veränderungen zu erkennen und potentielle therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren.
CRISPR/cas-Technologie: Basis translationaler Therapieerfolge

Mit der CRISPR/cas-Technologie (Clustered Regulary Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated) ist es möglich, DNA gezielt zu schneiden und zu verändern. Gene und Gensequenzen können so eingefügt, entfernt oder ausgeschaltet werden. Zudem kann die Technologie genutzt werden, um RNA-Sequenzen zu verändern. Mittlerweile lasse sich die Technologie in vielen Bereichen der translationalen Medizin einsetzen, so Zenz. Die gezielte Veränderung einzelner Gene werde z.B. bei der Charakterisierung von Onkogenen genutzt. Tumorzellen könnten funktionell untersucht und Mutationen möglicherweise korrigiert werden.


Individuelle Genveränderungen therapeutisch nutzen

Die Entwicklung gehe dahin, bei einzelnen Patienten individuelle Genveränderungen zu erkennen und zu verstehen. Dabei stütze man sich auf „riesige“ Datensätze von 50.000 Patienten und mehr als 80 unterschiedlichen Tumorerkrankungen. Der größte Teil der detektierten Genveränderungen sei – bezogen auf die zugrundeliegende Erkrankung – eher selten. Ziel sei es, zu verstehen, wie diese Mutationen zusammenhängen und wie sich dieses Wissen therapeutisch nutzen lasse. Dies trage nicht nur dazu bei, die einzelnen Tumorentitäten immer besser zu verstehen und eine Taxonomie zu ermöglichen, sondern man könne auch spezielle Veränderungen bei Patienten detektieren und nach therapeutischen Angriffspunkten suchen. Zenz berichtete von großen Konsortien, die im Rahmen von Forschungsprojekten etabliert wurden; Tumorpatienten mit seltenen Tumorerkrankungen könnten hier vorgestellt werden, um zeitnah eine Genomsequenzierung vorzunehmen und sie in eine Registerstudie einzubringen. Unabhängig davon erhalte der behandelnde Arzt therapeutische Informationen. Dieses Vorgehen berge ein großes Potential für die Zukunft.


Klinische Erfolge mit zielgerichteter Therapie

Erste Erfolge der translationalen Forschung sind die neuen zielgerichteten Therapien. Einen Überblick zu aktuellen Entwicklungen bei den soliden Tumoren gab Prof. Dr. Rupert Bartsch, Wien, Österreich. Die erfolgversprechendsten Fortschritte sieht Bartsch derzeit beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), das im fortgeschrittenen Stadium mit einer oft infausten Prognose einhergeht. Die Immunonkologie eröffne hier neue Perspektiven. Bartsch verwies auf diverse randomisierte Phase-III-Studien, die z.T. hochsignifikante Überlebensvorteile zugunsten der Checkpoint-Inhibition (CI) zeigen. So erreichte in der Keynote-042-Studie die Firstline-Behandlung mit Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem NSCLC und hoher PD-L1-Expression (TPS ≥ 50%) gegenüber einer Platin-basierten Chemotherapie einen klaren medianen Vorteil im Gesamtüberleben (OS) mit median 20,0 Monaten vs. 12,2 Monaten unter Chemotherapie. Nach 2 Jahren war noch 44,7% der Patienten am Leben gegenüber 30,1% im Chemotherapie-Arm.


Kombinationstherapie ist die Zukunft

Die Zukunft liege laut Bartsch jedoch in der Kombinationstherapie. In der Keynote-189-Studie z.B. wurde Pembrolizumab bei metastasierten NSCLC-Patienten mit Pemetrexed/Platin kombiniert und mit der alleinigen Chemotherapie verglichen. Zusätzlich wurde Pembrolizumab nach Ende der Chemotherapie im experimentellen Arm als Erhaltungstherapie weiter gegeben. In die Studie waren nur Patienten ohne EGFR-Mutation oder ALK-Translokation randomisiert worden. Das mediane OS lag zum Auswertungszeitpunkt im reinen Chemotherapie-Arm bei 11,3 Monaten und wurde im Kontroll-Arm noch nicht erreicht. Einen interessanten Ansatz verfolgt auch die IMpower150-Studie mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab bei metastasierten NSCLC-Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom. Hier wurde der CI nicht nur mit der Chemotherapie (Carboplatin/Paclitaxel), sondern zusätzlich mit dem VEGF-Inhibitor Bevacizumab kombiniert. Die Rationale sei, mit Bevacizumab die immunsuppressive Wirkung von VEGF zu antagonisieren. In die Studie wurden Chemotherapie-naive Patienten randomisiert mit beliebigem PD-L1-Status sowie mit oder ohne EGFR-Mutation bzw. ALK-Translokation. Beim medianen progressionsfreien Überleben (PFS), dem primären Studienendpunkt, zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die 4er-Kombination aus Chemotherapie/Bevacizumab/Atezolizumab gegenüber der 3er-Kombination ohne Bevacizumab (PFS: 8,3 vs. 6,8 Monate; HR=0,59; p<0,0001). Der PFS-Vorteil zeigte sich unter anderem unabhängig vom PD-L1-Status, fiel aber bei höherer PD-L1-Expression (TC3/IC3) deutlicher aus.


Urothelkarzinom – Immuntherapie neoadjuvant einsetzen?

Vielversprechende Daten liegen für Pembrolizumab und Atezolizumab auch beim fortgeschrittenen/metastasierten Urothelkarzinom vor, betonte Bartsch. Eine interessante Option sei der neoadjuvante Einsatz bei Patienten mit Kontraindikationen gegenüber einer Platin-basierten Chemotherapie. Die Ergebnisse aus den ersten Phase-II-Studien zeigten bei etwa einem Drittel der Patienten eine pathologische Komplettremission (pCR). In beiden Studien wiesen die Patienten eine hohe PD-L1-Expression auf. In der PURE-01-Studie mit Pembrolizumab war bei 90% der Patienten zusätzlich der DNA-Reparaturmechanismus gestört. Die pCR-Rate lag hier sogar bei fast 40%.


PARP-Inhibitoren beim Prostatakarzinom?

Der Einsatz von PARP-Inhibitoren wird bei verschiedenen Tumorentitäten diskutiert und ist beim Ovarialkarzinom bereits eine Option. Beim Prostatakarzinom könnte die PARP-Inhibition speziell bei Patienten mit einem DNA-Reparaturdefekt eine Option sein. Ein solcher liege laut Bartsch bei mehr als 10% der metastasierten Prostatakarzinome vor. Erste Daten zeigten hohe Ansprechraten von über 80% bei bereits vorbehandelten Patienten mit progredientem Prostatakarzinom.


Postoperative Therapie beim malignen Melanom

Beim malignen Melanom sieht Bartsch in der adjuvanten (postoperativen) Immuntherapie eine wichtige neue Perspektive. Ein potentieller Standard sei hier die adjuvante Behandlung mit Ipilimumab. Randomisierte Phase-III-Studiendaten zeigten bei resezierten Patienten (Stadium IIIb-c/IV) Wirksamkeitsvorteile für die postoperative Behandlung mit Nivolumab vs. Ipilimumab. Auch die post-operative Behandlung mit Pembrolizumab zeige im Placebo-kontrollierten Vergleich vielversprechende Daten: Nach einem Jahr waren noch 75,4% der Patienten ohne Rezidiv vs. 61% im Placebo-Arm (alleinige Operation) (p<0,001).

Birgit Pohlmann

Quelle: Plenarsitzung „Best of the year 2018“, DGHO, 28.09.2018, Wien


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