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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

30. Oktober 2018
Seite 1/4
Therapie des metastasierten hormonnaiven Prostatakarzinoms

A. Heidenreich, F. Haidl, D. Pfister. Klinik für Urologie, Uro-Onkologie, spezielle urologische und roboter-assistierte Chirurgie, Universitätsklinikum Köln.

Auch heute weisen noch immer 10-15% der neudiagnostizierten Prostatakarzinome eine asymptomatische oder symptomatische systemische Metastasierung auf. Das metastasierte hormonnaive Prostatakarzinom (mhPCA) kann dabei als De-novo-Diagnose erkannt werden oder sich nach einer lokalen Therapie eines initial organbegrenzten oder lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms entwickeln (1). Die Androgendeprivation (ADT) durch subkapsuläre Orchiektomie oder medikamentöse Kastration stellt seit mehr als 70 Jahren die Therapie der Wahl dar, auch wenn sich das mittlere Überleben von 42 Monaten in den vergangenen Dekaden trotz neu entwickelter GnRH-Analoga und GnRH-Antagonisten nicht geändert hat (2). In der STAMPEDE-Studie wurden 917 Männer mit einem mhPCA bei einem medianen Serum-PSA (Prostata-spezifisches Antigen) von 112 ng/ml in den Kontroll-Arm randomisiert und erhielten eine ADT-Monotherapie (3). Nach einem medianen Follow-up von 20 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) bei 11 Monaten, das mediane Gesamtüberleben (mOS) betrug 42 Monate und die 2-Jahres-Überlebensrate lag bei 72%. In der Multivarianzanalyse waren der Nachweis von Knochenmetastasen, ein hoher Gleason-Score, ein schlechter ECOG-Performance-Status (PS) sowie junges Patientenalter eng mit dem OS verbunden. Männer mit einer ausgedehnten Metastasierung zeigten ein reduziertes mOS von nur 32-35 Monaten.
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Die kontinuierliche ADT stellt in dem Szenario des mhPCA die Therapie der Wahl im Gegensatz zur intermittierenden ADT dar, nachdem sich in der SWOG 9346-Studie ein deutlich längeres mOS von 5,6 gegenüber 5,1 Jahren manifestiert hat (2). Zudem zeigte die SWOG-Studie, dass dem PSA-Nadir nach 7-monatiger Therapie ein signifikanter prognostischer Stellenwert zukommt. Das mOS betrug 72 Monate vs. 17 Monate, wenn der PSA-Wert auf < 0,2 ng/ml bzw. nur auf > 4,0 ng/ml abgesunken war (2). Der PSA-Nadir könnte einen Indikator zu einer intermittierenden ADT bei gutem therapeutischen Ansprechen auf die initiale ADT darstellen, wie dies von 94% der Mitglieder der APCC-Konferenz postuliert wird (4).
 
Wie bereits in der STAMPEDE-Studie dargestellt, repräsentieren die Patienten mit mhPCA eine sehr heterogene Gruppe mit signifikanten Überlebensdifferenzen in Abhängigkeit von der Lokalisation und Ausdehnung der Metastasen, der Serumkonzentrationen von PSA und Alkalischer Phosphatase (ALP) sowie dem ECOG-PS. Gravis et al. (5) untersuchten den Einfluss von Alter, PS, Hämoglobin, Gleason-Score, PSA, ALP, LDH, Metastasenlokalisation, BMI und Schmerz auf das onkologische Ergebnis der ADT. Das Vorliegen von viszeralen und Knochenmetastasen, ECOG-PS 0 vs. 1-2, Hämoglobin, ALP, LDH, PSA (≤ 65 vs. > 65 ng/ml), Zeit des Auftretens von Metastasen (bei Diagnose vs. Manifestation nach lokaler Primärtherapie) und Schmerzintensität (≤ 16,7 vs. 16,7 oder dauerhaft) stellten signifikante Prädiktoren des Überlebens in der Univarianzanalyse dar. Die Serumkonzentration der ALP korrelierte am stärksten mit dem OS, welches bei normalen bzw. deutlich erhöhten Konzentrationen bei 69,1 Monaten vs. 33,6 Monaten lag.
 
Die oben beschriebenen Daten verdeutlichen, dass eine Verbesserung der Therapieoptionen für die Patienten mit mhPCA unabdingbar ist. Zielsetzung des vorliegenden Artikels ist es, die aktuellen klinischen Studien zur lokalen Therapie des Primarius sowie zur kombinierten Therapie von ADT + Docetaxel bzw. ADT + Abirateron kritisch zu reflektieren.
 

Lokaltherapie des Primarius
 
Die lokale Therapie des Primarius wird in der Behandlung des mhPCA klassischerweise negiert, da die althergebrachte Lehrmeinung davon ausgeht, dass die Biologie der Erkrankung durch das metastatische Geschehen bestimmt wird und eine chirurgische oder radioonkologische Lokaltherapie keinen Einfluss auf die Prognose nimmt. Tzelepi et al. (6) konnten jedoch eindrucksvoll zeigen, dass trotz intensiver Chemo-Hormontherapie über 12 Monate noch immer letale PCA-Klone intraprostatisch persistieren, die neue Metastasen ausbilden können. Basierend auf dieser Hypothese wurden verschiedene retrospektive klinische Studien zur zytoreduktiven radikalen Prostatektomie (zRP) bei Patienten mit mhPCA initiiert, die einen positiven Einfluss auf die Zeit bis zur Entwicklung eines kastrationsresistenten PCA, das OS und die Zeit bis zur lokalen Progression darstellen konnten (7-14).
 
Unsere Arbeitsgruppe hat in einer kleinen Fall-Kontroll-Studie über ein medianes tumorspezifisches Überleben bzw. ein klinisches PFS von 47 Monaten bzw. 38,6 Monaten nach zRP im Vergleich zu 40 Monaten bzw. 26,5 Monaten nach alleiniger ADT berichtet (8). Culp et al. (9) beschreiben in einer retrospektiven Analyse der SEER-Daten eine signifikante Verbesserung des OS nach 5 Jahren, des tumorspezifischen Überlebens nach zRP (67,4% und 75,8%) sowie nach Brachytherapie (52,6% vs. 61,3%) im Vergleich zur alleinigen ADT (22,5% und 48,7%; p<0,001). Auch weitere Studien (10-12) dokumentierten einen signifikanten Benefit in Bezug auf das OS sowie das tumorspezifische Überleben nach chirurgischer Therapie des Primarius beim mhPCA. Steuber et al. (13) analysierten in einer Fall-Kontroll-Studie die onkologischen Ergebnisse von 43 Patienten nach zRP im Vergleich zu 40 Patienten nach ADT. Obwohl ein Überlebensbenefit nach einer kurzen Nachbeobachtungszeit von nur 32,7 Monaten nachgewiesen werden konnte, stellten die Autoren einen signifikanten Benefit in Bezug auf die Prävention lokaler Komplikationen durch Tumorprogression fest (7% vs. 35%; p<0,01).
 
Aktuell haben Heidenreich et al. (15) über die funktionellen und onkologischen Ergebnisse von 121 mhPCA-Patienten nach zRP berichtet. Es konnte ein langes OS sowie ein langes klinisches PFS von 86,5 Monaten bzw. 72,3 Monaten nachgewiesen werden. Die Überlebensraten nach 1, 3 und 5 Jahren betrugen 98%, 87,8% bzw. 79% und sind deutlich optimiert gegenüber der in STAMPEDE beschriebenen 72%-Überlebensrate nach 2 Jahren. Obwohl in dieser großen Serie keine präoperativen, mit dem OS signifikant assoziierten Parameter erarbeitet werden konnten, wurden die präoperative PSA-Konzentration sowie das Ausmaß der Metastasierung als Prädiktoren des PFS identifiziert. Patienten mit einem PSA-Nadir < 1,0 ng/ml nach neo-adjuvanter ADT, Patienten mit einem PSA unterhalb des medianen präoperativen PSA von 8,0 ng/ml sowie Patienten mit geringer Metastasenlast hatten deutlich bessere Überlensraten. Therapieassoziierte Komplikationen waren bei Patienten nach neoadjuvanter ADT, geringer Metastasenlast sowie einem präoperativen PSA < 4,0 ng/ml signifikant seltener und weniger schwer als bei ungünstigen Eingangsparametern.
 
Auch die lokale Strahlentherapie scheint bei den mhPCA-Patienten gegenüber der alleinigen ADT mit einem Überlebensbenefit verbunden zu sein, wie Rusthoven et al. (16) berichten. Nach der kombinierten Radio-Hormontherapie liegt das mOS mit 55 vs. 33 Monaten deutlich besser, wie auch die 5-Jahres-Überlebensrate von 49% vs. 33%. In einer weiteren Studie zeigten Joensuu et al. (17) eine 5-Jahres-Überlebensrate von 81,3% sowie ein mOS von 8,35 Jahren in einer Gruppe von hoch-selektionierten Patienten mit mhPCA.
 
Auch wenn die zRP mit günstigen Therapieresultaten vergesellschaftet zu sein scheint, stellt dieses Konzept keine Standardtherapie dar und sollte nicht unreflektiert durchgeführt werden. Die bisherigen klinischen Studien sind retrospektiver Natur und dort wurden wohl ausgesuchte Patienten operiert, sodass eine Verallgemeinerung nicht statthaft ist. Die Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien wie der GRAMP-Studie stehen aus, sodass die zRP ein individuelles Therapiekonzept repräsentiert.

 
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