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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

09. Oktober 2017
Seite 1/4
Seltene Tumoren: Morbus Gaucher

G. Massenkeil, Klinik für Innere Medizin, Klinikum Gütersloh.

1882 beschrieb der französische Arzt Philippe Charles Ernest Gaucher eine neue Krankheitsentität bei einer 32-jährigen Frau, die an Kachexie und massiver Hepatosplenomegalie verstarb und in deren Gewebe er ungewöhnliche Histiozyten fand. Gaucher hielt diese Erkrankung für eine Tumorerkrankung der Milz (1). Erst 1965 wurde am National Institute of Health der zugrundeliegende metabolische Defekt der lysosomalen sauren beta-Glucosidase (Glucocerebrosidase) entdeckt (2). Seit 1991 steht eine Enzymersatztherapie zur Verfügung (3) und seit 2002 die Substratreduktionstherapie (4). Mittlerweile werden weltweit ca. 5.000 Patienten mit dem zuerst eingeführten Präparat Imiglucerase versorgt (1).
Pathogenese

Durch den Defekt des Enzyms Glucocerebrosidase können Glucosphingolipide aus dem Membranstoffwechsel nicht gespalten werden. Glucosphingolipide fallen in besonders großem Ausmaß in phagozytierenden Monozyten an (5). Die massive Akkumulation von Glucocerebrosiden um den Faktor 10-1.000 in den Lysosomen der Makrophagen führt zum charakteristischen Erscheinungsbild der Gaucher-Zellen (6). Die massenhafte Ablagerung der Glucocerebrosid-beladenen Makrophagen in verschiedenen Organen und Geweben führt zu den typischen progredienten Organ-Manifestationen dieser Multisystemerkrankung (Tab. 1). Weitere Manifestationen entstehen durch die Aktivierung der betroffenen Makrophagen, Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen, Aktivierung von B-Lymphozyten und Reduktion von T-Lymphozyten (5). Unter den ca. 40 lysosomalen Speicherkrankheiten ist der M. Gaucher die häufigste Entität und wird wie die meisten Erkrankungen dieser Gruppe autosomal-rezessiv vererbt (Tab. 2).
 
Tab. 1: Leitsymptome des Morbus Gaucher. *Häufigkeit der Manifestation nach (7)
Manifestation Häufigkeit* Klinische Symptome
Splenomegalie 87% Abdominalschmerzen
Anämie 64% Chronisches Fatigue-Syndrom
Thrombopenie 56% Spontane Hämatome und Blutungen
Hepatomegalie 79% Erhöhte Leberwerte, Gerinnungsstörungen
Chronische Knochenschmerzen 63%  
Akute Knochenkrise 33% Schmerzen, Immobilisation, Paresen
Pathologische Frakturen 15%  
Osteonekrose 25%  
Osteopenie/-porose 42%  
Knochenmarkinfiltration 40%  
 
Tab. 2: Charakteristika des M. Gaucher.
Genetischer Steckbrief
Häufigste lysosomale Speicherkrankheit
Autosomal rezessive Vererbung, Genlocus 1q31
Ca. 200 Mutationen im beta-Glucocerebrosidase(GBA)-Gen
Erkrankung bei Homozygotie oder Compound-Heterozygotie
Enzymaktivität bei defektem Glucocerebrosidase-Gen < 15%
Prävalenz 1:40-60.000
ethnische Häufung bei Ashkenazi-Juden (1:850)
Häufung in der türkischen Bevölkerung

Eine ethnische Häufung findet sich vor allem bei Ashkenazi-Juden mit 1:450 bis 1:1.000 (8) und geringer ausgeprägt in Teilen der türkischen Bevölkerung.


Klinisches Erscheinungsbild

Bei 94% der Erkrankten liegt der nicht-neuronopathische Typ 1 vor, der im Weiteren ausführlicher behandelt wird.

Der akute neuronopathische Typ 2 führt in den ersten Lebensjahren zum Tod, der chronisch-neuronopathische Typ 3 manifestiert sich in der 1. Dekade, die Betroffenen versterben meist im jungen Erwachsenenalter.

Der Krankheitsverlauf ist schleichend über viele Jahre. Typische Früh- und Leitsymptome fehlen. Durch die Organ-Infiltration finden sich eine ausgeprägte Splenomegalie, weniger ausgeprägt Hepatomegalie, Anämie und Thrombopenie sowie Knochenschmerzen (Tab. 1) (1, 7).  Oft vergehen aufgrund der Seltenheit des Krankheitsbildes bis zu 10 und mehr Jahre bis zur Diagnose. In einer retrospektiven Symptom-Analyse bei 136 neu diagnostizierten Patienten mit M. Gaucher gaben diese an, dass zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der Gaucher-Diagnose im Median 3-4 Jahre vergangen waren. Bis zu 8 verschiedene Ärzte wurden von diesen Patienten in dieser Zeit konsultiert, am häufigsten Hämatologen (von 86% der Patienten) (9). Die häufigsten subjektiven Beschwerden waren:
- vermehrte Blutungs- und Hämatom-Neigung (51%),
- Bauchumfangsvermehrung (47%),
- Abgeschlagenheit (32%),
- Knochenschmerzen (26%) und
- Wachstumsstörungen (17%) (9).

Auch in neueren Studien sind die typischen Symptome Folgen der viszeralen und hämatologischen Beteiligung mit im Vordergrund stehender Splenomegalie und Thrombopenie. Die Zeitdauer bis zur Diagnose betrug auch hier im Median 2 Jahre, bei einem Fünftel der Patienten sogar 5 und mehr Jahre (10). Die Thrombozyten-Zahlen bei M. Gaucher bei Diagnose lagen zwischen 60 und 120/nl bei 44% der Patienten und < 60/nl bei 14-26% in Abhängigkeit von einer erfolgten Splenektomie (7).

 
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