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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. April 2019 Rezidiviertes Ovarialkarzinom: Antiangiogenese und PARP-Inhibition wirksam, Immunonkologie und zielgerichtete Substanzen in Studien

Auch in der Therapie des rezidivierten Ovarialkarzinoms reichen die Behandlungsmöglichkeiten heute dank zielgerichteter und immunonkologischer Substanzen über die Chemotherapie hinaus – wobei deren optimale Sequenz möglicherweise noch nicht ausreichend geklärt ist, so Dr. Sandro Pignata, Neapel, Italien. Im Rahmen des 12. internationalen Symposiums der European Society for Medical Oncology (ESMO) zur Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms gab Pignata eine Übersicht zum aktuellen Status Quo der systemischen Rezidivtherapie und zu Neuerungen in der klinischen Praxis. Neben der Kombination von Bevacizumab und Chemotherapie zeigt die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren in der Rezidivsituation nach Ansprechen auf Platin überzeugende Aktivität. Für die Therapieentscheidung sollten heute neben dem therapiefreien Intervall eine Reihe von Faktoren berücksichtigt werden.
„Das Platin-freie Intervall nach der Primärtherapie ist heute nicht mehr das einzige Kriterium, das unsere Entscheidung bezüglich der Rezidivtherapie beeinflusst“, konstatierte Pignata. Die Resistenz gegenüber einer Platin-basierten Therapie sei nicht als kategorisch zu betrachten. Mit der 5. Ovarian Cancer Consensus Conference der Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) 2015 in Japan wurde das Platin-freie Intervall durch das therapiefreie Intervall ersetzt. Auch bei der 1. ESMO-ESGO Consensus Conference on Ovarian Cancer im April 2018 in Mailand, Italien, betonten Experten die Bedeutung des therapiefreien Intervalls sowie der Tumorbiologie und -histologie. Ergänzt werden diese Kriterien für die Wahl der Rezidivtherapie durch die Anzahl der vorangegangenen Therapielinien, das frühere Ansprechen, das Platin-freie Intervall, noch andauernde Nebenwirkungen, Symptome und die Patientinnenpräferenz.

Das Ovarialkarzinom ist keine einzelne homogene Erkrankung, sondern umfasst eine Vielzahl von Histologien, wobei epitheliale Tumoren die häufigste Form des Ovarialkarzinoms darstellen und in high-grade seröse Karzinome und low-grade seröse Karzinome eingeteilt werden. „Betrachten wir bei Patientinnen, die für eine erneute Platin-basierte Chemotherapie geeignet sind, die Tumorbiologie und -histologie, müssen wir uns fragen: Sind auf der Tumorhistologie basierende Therapien in der klinischen Praxis machbar? Und: Haben wir gute Biomarker?“, so Pignata.


Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren für Platin-geeignete Patientinnen

Bezüglich der Frage nach Biomarkern, mit denen sich bei Platin-geeigneten Patientinnen Tumoren identifizieren lassen, die auf PARP-Inhibitoren ansprechen, verwies Pignata auf das Statement der ESMO/ESGO-Konferenz, dem zufolge PARP-Inhibitoren bei Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen am besten wirksam seien. „Olaparib, Niraparib und Rucaparib haben die größte Wirksamkeit bei Frauen mit einer BRCA-Mutation gezeigt“, betonte Pignata, für den die BRCA-Mutation damit den aussagekräftigsten Biomarker darstellt. Bezüglich des Ansprechens auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CIs) gibt es derzeit keine Ovarialkarzinom-spezifischen Biomarker.

„Die Erhaltungstherapie mit Niraparib nach Ansprechen auf die Platin-basierte Rezidivtherapie hat das progressionsfreie Überleben (PFS) von Frauen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom verlängert und zwar BRCA-unabhängig und in allen getesteten Subgruppen“, sagte Pignata. So war das mediane PFS (mPFS) bei den 203 Frauen mit BRCA-Keimbahnmutation unter Niraparib mit 21,0 Monaten signifikant länger als unter Placebo mit 5,5 Monaten (HR=0,27; p<0,001). Bei den 350 Frauen ohne BRCA-Keimbahnmutation wurde ebenfalls eine signifikante Verlängerung des mPFS beobachtet (9,3 Monate unter Niraparib vs. 3,9 Monate unter Placebo, HR=0,45; p<0,001). Bei den 162 Frauen ohne BRCA-Keimbahnmutation, aber mit einer defizienten homologen Rekombination (HRD-positiv) verlängerte Niraparib das mPFS von 3,8 Monaten unter Placebo auf 12,9 Monate (HR=0,38; p<0,001). Sogar in der exploratorischen Analyse der Subgruppe der 134 HRD-negativen Patientinnen führte Niraparib zu einer signifikanten Verlängerung des mPFS von 3,8 Monaten unter Placebo auf 6,9 Monate (HR=0,58; p=0,0226) (1). Das vor der Verfügbarkeit von Erhaltungstherapien übliche „watch and wait“ zwischen den Therapielinien stellt nach Pignatas Ansicht keine geeignete Strategie bei Frauen mit rezidivierter Erkrankung dar, zu groß sei die psychologische Belastung des bloßen Abwartens auf das nächste Rezidiv.

„Bei Patientinnen, die für eine erneute Therapie mit Platin geeignet sind, sollte nach der Platin-basierten Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor durchgeführt werden, da dieser das PFS der Patientinnen verlängert“, resümierte Pignata. Diese Verlängerung des PFS ist bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation besonders stark ausgeprägt. Allerdings sei ein Langzeitansprechen auf die PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie nicht unbedingt mit einer BRCA-Mutation assoziiert, so Pignata weiter. Dies habe eine Auswertung der Daten der Patientinnen der Study 19 gezeigt, die nach einem medianen Follow-up noch immer mit dem PARP-Inhibitor Olaparib behandelt wurden (2). Noch nicht ausreichend geklärt ist die Frage, wie nachfolgende Therapielinien durch die PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie beeinflusst werden. Nach dem wiederholten Einsatz von Platin und der Anwendung eines PARP-Inhibitors könne es zur Ausbildung von Resistenzen kommen, denn durch selektiven Druck könne ein gegenüber Platin und gegenüber der PARP-Inhibition resistenter Tumor entstehen, erklärte Pignata.


Chemotherapie + Antiangiogenese

Bei der Rechallenge mit Platin im Rezidiv habe auch Bevacizumab einen Stellenwert, so Pignata und verwies auf die OCEANS-Studie, in der die Hinzunahme von Bevacizumab zur Chemotherapie mit Carboplatin + Gemcitabin mit nachfolgender Bevacizumab-Erhaltung beim Platin-sensiblen rezidivierten Ovarialkarzinom das mPFS signifikant verlängern konnte (3). Die beim ESMO 2018 vorgestellte Studie AGO-OVAR 2.21, die 2 Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Bevacizumab beim ersten Platin-sensitiven Ovarialkarzinom-Rezidiv verglich und in die auch Bevacizumab-vorbehandelte Patientinnen eingebracht wurden, zeigte eine signifikante Verbesserung des PFS durch Carboplatin/pegyliertes liposomales Doxorubicin/Bevacizumab gegenüber Carboplatin/Gemcitabin/Bevacizumab, auch in der Subgruppe der Patientinnen mit vorheriger antiangiogener Behandlung (4). Die beim ASCO 2018 vorgestellten Daten der MITO-16B-Studie zeigten ebenfalls, dass die Patientinnen mit Platin-sensitivem Rezidiv auch nach Vorbehandlung mit Bevacizumab von einer erneuten Platin-haltigen Therapie mit Bevacizumab mit einem verlängerten PFS profitieren können (5). „Bei Patientinnen, deren Rezidiv für eine Platin-haltige Chemotherapie geeignet ist, ist also auch die Kombination Chemotherapie + Bevacizumab eine Option und der alleinigen Chemotherapie vorzuziehen“, resümierte Pignata: „Dabei ist Carboplatin + pegyliertes liposomales Doxorubicin die beste Option. Auch bei antiangiogen vorbehandelten Patientinnen kann Bevacizumab das PFS verlängern.“ Die künftigen ESMO/ESGO-Leitlinien würden deshalb folgende Empfehlung aussprechen: Bei Patientinnen mit Platin-geeignetem Rezidiv ohne große Symptomlast oder mit Bevacizumab-Kontraindikation sollte eine Platin-basierte Chemotherapie gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor erfolgen. Bei stark symptomatischen Patientinnen mit großem Remissionsdruck und ohne Bevacizumab-Kontraindikation sollte die Platin-Rechallenge mit Bevacizumab ergänzt werden.

Patientinnen mit Platin-Resistenz sollten eine Platin-freie Monotherapie erhalten, ggf. unter Hinzunahme von Bevacizumab. Bei angenommener Platin-Resistenz könnte Trabectedin eine Rolle spielen, das beim Platin-sensitiven Ovarialkarzinom-Rezidiv in der Phase II vielversprechende Ansprechraten gezeigt hat. Die Phase-III-Studie MITO23 vergleicht Trabectedin (ET-743) mit einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes bei Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom mit BRCA--Mutation oder BRCAness Phänotyp.


Ausblick

Abschließend gab Pignata einen Ausblick auf neue Therapiekonzepte in klinischen Studien in der Rezidivsituation. Hier sind besonders die Kombinationen von PARP-Inhibitoren mit CIs von großem Interesse. Die Kombination von Niraparib mit dem PD-1-Inhibitor TSR 042 wird in der Studie ENGOT-ov42/AVANOVA-Immune1 untersucht.

Die ANITA-Studie prüft die Kombination von Niraparib und dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab in der Zweit- und Drittlinie bei Patientinnen mit Platin-sensitivem rezidivierten Ovarialkarzinom. In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wird die Platin-basierte Chemotherapie mit oder ohne Atezolizumab gegeben, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Niraparib (NCT03598270).

Außerdem werden CI-basierte Regime und Kombinationen aus CI + Bevacizumab + Chemotherapie erforscht, berichtete Pignata. Die Phase-I/II-Studie TOPACIO/Keynote-162 untersucht ein chemotherapiefreies Regime aus dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab und dem PARP-Inhibitor Niraparib bei Platin-resistenten, -refraktären oder für Platin ungeeigneten Ovarialkarzinom-Patientinnen. Beim ASCO 2018 vorgestellte Ergebnisse zeigten eine vielversprechende Wirksamkeit der Kombination Niraparib/Pembrolizumab.

Die Phase-III-Studie FORWARD I prüft das Folatrezeptor-α-Targeting Antibody-Drug Konjugat Mirvetuximab Soravtansin im Vergleich mit Chemotherapie beim Platin-resistenten Ovarialkarzinom (NCT02631876).

Prexasertib, ein Zellzyklus-Checkpoint-Kinase-Inhibitor mit Aktivität gegen CHK1 und CHK2, wird bei Patientinnen mit stark vorbehandeltem rezidivierten Ovarialkarzinom untersucht. Beim high-grade serösen Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation, das typischerweise mit TP53-Mutationen, Defekten der DNA-Reparatur und genomischer Instabilität einhergeht, führte Prexasertib zu vielversprechenden Ansprechraten, berichtete Pignata.

Dr. rer. nat. Petra Ortner

Quelle: Vortrag v. Sandro Pignata beim 12th International Symposium Advanced Ovarian Cancer Optimal Therapy, ESMO; Update am 22.02.2019, Valencia, Spanien

Literatur:

(1) Mirza MR et al. N Engl J Med 2016;375: 2154-64.
(2) Ledermann JA J. Clin Oncol 2016;34 (suppl; abstr 5501).
(3) Aghajanian C et al. J Clin Oncol 2012;30: 2039-45.
(4) Pfisterer J et al. Ann Oncol 2018;29(Suppl 8); Abstract 933O. Letzter Zugriff 30.11.2018
(5) Pignata S et al. J Clin Oncol 2018;36(Suppl) Abstract 5506.


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