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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. Januar 2019 Präzisionsonkologie – Chancen und Herausforderungen am Beispiel des CCC München

Ph. J. Jost, Medizinische Klinik III, Hämatologie und inter-nistische Onkologie, Klinikum rechts der Isar, München, C. B. Westphalen, CCC München – Comprehensive Cancer Center, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München, Campus Großhadern, München.

Aktuell erfährt die Onkologie einen grundlegenden Wandel: Auf der einen Seite ermöglichen immuntherapeutische Ansätze vielen Patientinnen und Patienten neue Therapieoptionen, auf der anderen Seite finden neue zielgerichtete Medikamente den Einzug in klinische Studien und in die Klinik. Insbesondere im Bezug auf zielgerichtete Substanzen spielen hierbei technische Entwicklungen im Bereich der Tumorsequenzierung und neue wissenschaftliche Erkenntnisse zu den molekularen Grundlagen bösartiger Erkrankungen eine gewichtige Rolle. Die Einordnung dieser wissenschaftlichen Erkenntnisse, die Bereitstellung neuer diagnostischer und therapeutischer Konzepte und die Integration in die klinische Realität sind die Domäne spezialisierter Programme und interdisziplinärer Molekularer Tumorboards (MTBs), die auch im CCC München vorgehalten werden.
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Grundlagen der Präzisionsonkologie

Tumorerkrankungen entstehen häufig auf dem Boden neu entstandener genomischer Veränderungen, die ein vermehrtes Zellwachstum zur Folge haben. Die letzten Jahre haben große Fortschritte im Verständnis der Molekularbiologie maligner Erkrankungen und der zugrundeliegenden genomischen Veränderungen erbracht. Des Weiteren finden zunehmend neue diagnostische Methoden den Weg in die klinische Versorgung. Insbesondere die Sequenzierung von Tumormaterial zur Detektion von genomischen Alterationen kann mittlerweile deutlich schneller und kosteneffektiver erfolgen.
 
Logo CCC
Das CCC München bündelt die Expertise der beiden Münchner Universitätsklinika – der Ludwig-Maximilians Universität und der Technischen Universität – sowie des Tumorzentrums München in der onkologischen Patientenversorgung und Forschung. Unser Ziel ist es, den Patienten Zugang zu den derzeit modernsten und wirkungsvollsten diagnostischen und therapeutischen Verfahren zu ermöglichen. Die Gründung des CCC München baut auf einer langen gemeinsamen Vorgeschichte und intensiven wissenschaftlichen und klinischen Kooperation auf.

Das CCC München wurde 2014 erstmals als Onkologisches Spitzenzentrum von der Deutschen Krebshilfe ausgezeichnet und zählt seither zum Netzwerk der 13 deutschen Onkologischen Spitzenzentren.


Präzisionsonkologie (precision cancer medicine) beschreibt ein Konzept, in dem die molekulare Charakterisierung einer Tumorerkrankung (zusätzliche) prognostische oder prädiktive Information liefern soll. Im idealen Fall kann hierdurch eine effektivere (molekular-zielgerichtete) und nebenwirkungsärmere Therapie für den individuellen Patienten ausgewählt werden. Zielgerichtete Therapieansätze haben die Onkologie, beispielsweise bei der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) oder des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC), revolutioniert. Vor dem Hintergrund dieser klinischen Daten erhalten immer mehr Patienten eine erweiterte molekulare Diagnostik ihrer Tumorerkrankung, um eventuelle therapeutische Optionen zu erfassen. Eine umfassende Auseinandersetzung mit den Ergebnissen erweiterter molekularer Diagnostik, die Einordnung ihrer Relevanz für die jeweilige Erkrankung und die Festlegung einer möglichen therapeutischen Intervention sind notwendige Schritte auf dem Weg zur Präzisionsonkologie.

Dementsprechend ist die Festlegung eines therapeutischen Konzepts auf dem Boden erweiterter molekularer Diagnostik höchst aufwändig; diese individualisierten therapeutischen Vorgehensweisen lassen sich entweder nicht mehr oder nur höchst unzureichend in klassischen Studienkonzepten testen. Paradoxerweise suggeriert der Terminus Präzisionsonkologie ein hohes Level an wissenschaftlicher bzw. studienbasierter Evidenz; allerdings fehlt für eine Vielzahl der individualisierten Therapieansätze eine entsprechende wissenschaftliche Grundlage (1). Folglich ist der Zugang zu zielgerichteten Substanzen häufig auf klinische Studien oder auf die Bereitstellung im individuellen Heilversuch (Off-label-Einsatz) begrenzt.

Die Komplexität im Bereich der Präzisionsonkologie erfordert dementsprechend neuartige Versorgungsstrukturen. MTBs begegnen den vielfältigen Herausforderungen im Sinne interdisziplinärer Zusammenarbeit im spezialisierten Team (2, 3) (Abb. 1). Am Comprehensive Cancer Center München (CCCM) werden seit 2016 MTBs durchgeführt, um Patientinnen und Patienten den Zugang zu neuartigen diagnostischen Möglichkeiten und innovativen Therapieansätzen zu ermöglichen.
 
Abb. 1: Interdisziplinäres Molekulares Tumorboard.
Abb. 1: Interdisziplinäres Molekulares Tumorboard.



Erweiterte molekulare Diagnostik

Die weitreichenden Fortschritte auf dem Gebiet der Hochdurchsatzsequenzierung von Tumorgewebe bilden die Grundlage für erweiterte molekulare Diagnostik und die Präzisionsonkologie. Diese Fortschritte ermöglichen es, dass umfassende Analysen des Tumorgenoms mittlerweile mit technisch hohen, jedoch finanziell und zeitlich vertretbarem Aufwand durchgeführt und so zunehmend in die klinische Versorgung integriert werden können.

Die sog. Panel-Sequenzierungen, die eine begrenzte Anzahl (20-500) Gene untersuchen, sollen prognostische und prädiktive Aussagen ermöglichen. Von Vorteil ist es, dass diese Panel-Sequenzierungen i.d.R. an FFPE-Material (Formalin-fixiert und in Paraffin eingebettet) erfolgen können und dementsprechend keine erneute Probengewinnung notwendig wird. Die Analyse des gesamten kodierenden Genoms (Exom – vgl. whole exome sequencing (WES)) bzw. die Sequenzierung des gesamten Genoms (whole genome sequencing (WGS)) aus Tumormaterial sind mit deutlich höherem Aufwand verbunden und kommen überwiegend in Studienkonzepten zum Einsatz (siehe unten). Eine RNA-Sequenzierung kann WES und WGS um die Analyse des zellulären Transkriptoms ergänzen (Abb. 2).
 
Abb. 2: Genomic Profiling – vom Einzelgen zum Gesamtgenom.
Abb. 2: Genomic Profiling – vom Einzelgen zum Gesamtgenom.


Im klinischen Alltag stehen Behandler häufig vor der Frage nach erweiterter molekularer Diagnostik in Situationen, in denen das vorliegende Material vergleichsweise alt und dementsprechend vor dem Hintergrund einer anzunehmenden Tumor-evolution nicht mehr repräsentativ ist (4). Vorzugsweise kann dann eine erneute Biopsie an einer progredienten Läsion erfolgen. Sollte eine erneute Gewebeentnahme nicht oder nur mit erhöhtem Risiko möglich sein oder vom Patienten abgelehnt werden, kann unter Umständen auf eine Flüssigbiopsie (liquid biopsy) zurückgegriffen werden. Liquid Biopsies suchen zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) in Körperflüssigkeiten nachzuweisen und diese dann mittels Panel-Sequenzierung zu analysieren (5, 6). Diese Methodik hat zum Teil bereits Einzug in die klinische Routine und die Behandlungsrealität gefunden und kommt z.B. in der Resistenzanalyse beim NSCLC (T790M-Mutation) zum Einsatz. Aktuelle wissenschaftliche Konzepte evaluieren den Einsatz von Liquid Biopsies im Bereich des Therapiemonitorings oder der Prognoseabschätzung (7).

Am CCCM wird ein umfassendes Spektrum an diagnostischen Verfahren eingesetzt. Dies ermöglicht es, für jeden Patienten die optimalen diagnostischen Verfahren vorhalten zu können. Das CCCM ist zudem Studienzentrum für das NCT MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication)“-Programm. In dieser klinischen Studie, die vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) und dem Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) durchgeführt wird, erhalten ausgewählte Patientinnen und Patienten eine äußerst umfassende Analyse ihrer Tumorprobe aus einer frisch gewonnenen Biopsie. Das pädiatrische Pendant des NCT MASTER-Programms ist die INFORM-Studie (Individualized Treatment For Relapsed Malignancies in Childhood), die ebenfalls am Standort angeboten wird.


MTBs

Die angebotenen diagnostischen Verfahren ermöglichen es bereits heute bei einem großen Teil der Patienten einen Nachweis von genomischen Veränderungen im Tumormaterial zu führen. Das Spektrum der identifizierten genomischen Alterationen reicht dabei von gut beschriebenen Veränderungen bis hin zu wenig beschriebenen oder unbekannten Veränderungen.

Nur in einem Bruchteil der Patienten leitet sich aus der erweiterten molekularen Diagnostik eine direkte therapeutische Konsequenz ab. Die überwiegende Mehrzahl der Fälle wird dementsprechend im interdisziplinären klinisch-wissenschaftlichen MTB diskutiert, um die therapeutische und prognostische Relevanz der genomischen Veränderungen zu bestimmen. Das Team des MTB am CCCM setzt sich aus Klinikern verschiedener Fachrichtungen, (Molekular-)Pathologen und Wissenschaftlern zusammen. Dort werden die Ergebnisse der molekularen Diagnostik diskutiert und in das klinische Gesamtbild integriert. Im Idealfall ergeht dann eine klinische Empfehlung bezüglich weiterer diagnostischer oder therapeutischer Schritte. Der Austausch zwischen den beiden Partnerstandorten findet mittels Videokonferenzsystem und cloud-basiertem Datenaustausch statt.


Therapieumsetzung

Wie bereits oben skizziert, herrscht im Bereich der Präzisionsonkologie zumeist eine eingeschränkte Evidenzlage vor. Dementsprechend stellt die Umsetzung therapeutischer Empfehlungen eine der größten Herausforderungen in der Präzisionsonkologie dar, da für die gefundenen Alterationen in der jeweiligen Indikation zumeist keine zugelassenen Medikamente zur Verfügung stehen (1). Dementsprechend wird zunächst der Einschluss in eine molekular-stratifizierte klinische Studie angestrebt. Vor dem Hintergrund der stetig wachsenden Anzahl an molekularen Zielstrukturen findet sich nicht für jede molekulare Alteration eine entsprechende Studie am CCCM. So erfolgt häufig die Empfehlung für die Behandlung im Sinne eines individuellen Heilversuchs (off-label). Alle Patienten des MTB am CCCM werden nach Möglichkeit in eine prospektive Register-Studie eingeschlossen, um Wirksamkeit und Unwirksamkeit der empfohlenen therapeutischen Interventionen strukturiert abbilden zu können.


Zusammenfassung

Der zunehmende Einsatz einer schnellen und kosteneffektiveren molekularen Diagnostik ist die Grundlage für neue Behandlungsstrategien im Bereich der Präzisionsonkologie. Aufgrund des hohen logistischen Aufwandes, der mit der Durchführung von erweiterter molekularer Diagnostik und klinischer Präzisionsonkologie verbunden ist, wird diese Form der Onkologie aktuell überwiegend an spezialisierten Zentren vorgehalten. Die kommenden Jahre werden zeigen, ob sich diese Form der höchst aufwändigen Medizin in der Regelversorgung etablieren kann. Das CCCM begegnet den skizzierten Herausforderungen mit einem therapeutisch ausgerichteten Programm, in dem fachliche und diagnostische Expertise mit einem breiten Angebot an (frühen) klinischen Studien zusammengeführt werden.


Es besteht kein Interessenkonflikt.

 
Benedict Westphalen Dr. med. Benedikt Westphalen

CCC München – Comprehensive Cancer Center
Medizinische Klinik und Poliklinik III
Klinikum der Universität München - Campus Großhadern
Marchioninistraße 15
81377 München

Tel.: 089/4400-75250
E-Mail: cwestpha@med.lmu.de







 
Phillip Jost Prof. Dr. med. Philipp Jost

CCC München
Medizinische Klinik III
Hämatologie und internistische Onkologie
Klinikum rechts der Isar
Ismaninger Straße 22
81675 München

Tel.: 089/4140-5941
E-Mail: philipp.jost@tum.de








 

Literatur:

(1) Moscow JA, Fojo T, Schilsky RL. The evidence framework for precision cancer medicine. Nat Rev Clin Oncol 2018;15(3): 183-192.
(2) Holch JW, Metzeler KH, Jung A et al. Universal Genomic Testing: The next step in oncological decision-making or a dead end street? Eur J Cancer 2017;82:72-79.
(3) Holch JW, Westphalen CB, Hiddemann W et al. Precision Oncology and „Molecular Tumor Boards - Concepts, Chances and Challenges. Dtsch Med Wochenschr 2017;142(22):1676-1684.
(4) Worsley CM, Mayne ES, Veale RB. Clone wars: the evolution of therapeutic resistance in cancer. Evol Med Public Health 2016;2016(1):180-181.
(5) Siravegna G, Marsoni S, Siena S et al. Integrating liquid biopsies into the management of cancer. Nat Rev Clin Oncol 2017;14(9):531-548.
(6) Wan JCM, Massie C, Garcia-Corbacho J et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer 2017;17(4):223-238.
(7) Kruger S, Heinemann V, Ross C et al. Repeated mutKRAS ctDNA measurements represent a novel and promising tool for early response prediction and therapy monitoring in advanced pancreatic cancer. Ann Oncol 2018. doi:10.1093/annonc/mdy417.


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