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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Juni 2018
Seite 1/3
Pankreaskarzinom: Palliative Systemtherapie

M. Sinn, C. Kohnhorst, Charité – Universitätsmedizin Berlin

Das Adenokarzinom des Pankreas hat von allen onkologischen Erkrankungen die schlechteste Prognose und gehört zu den Karzinomen mit der höchsten krebsspezifischen Mortalität. Aufgrund der unspezifischen klinischen Symptomatik und aggressiven Tumorbiologie erfolgt die Diagnosestellung bei der Mehrheit der Patienten erst in einem fortgeschrittenen Stadium. Bei inoperablen und metastasierten Tumoren führt eine palliative Chemotherapie zu einer Verlängerung der Überlebenszeit und Verbesserung der Lebensqualität (1). Zugelassene Substanzen in der palliativen Erstlinientherapie sind Gemcitabin alleine oder in Kombination mit nab-Paclitaxel oder Erlotinib, zusätzlich steht die Kombinationschemotherapie FOLFIRINOX zur Verfügung (Abb. 1). Die Fortschritte in der Diagnostik und Therapie des Pankreaskarzinoms haben bisher nur in kleinen Subgruppen zu einer Senkung der Sterblichkeit geführt (2). Eine Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten durch personalisierte Therapiestrategien und die Erforschung prädiktiver Biomarker könnten zukünftig zur Verbesserung der Prognose beitragen.
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Das Pankreaskarzinom war in Deutschland im Jahr 2010 die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache, obwohl es bei Frauen nur die sechsthäufigste, bei Männern die zehnthäufigste Krebserkrankung darstellt. Nach epidemiologischen Berechnungen wird es bis 2030 bei ähnlicher Inzidenz sogar an zweiter Stelle der krebsbedingten Todesursachen stehen (3). Bei einem mittleren Erkrankungsalter von 71-75 Jahren sind Männer etwas häufiger betroffen, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate über alle Stadien von nur 7-8% ist die Prognose nach wie vor extrem schlecht. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose handelt es sich in nur etwa 20% der Fälle um lokal begrenzte, resektable Tumoren, die mit einem kurativ intendierten Therapieansatz operiert werden können. Innerhalb dieser Patientengruppe erleiden 80-90% im weiteren Krankheitsverlauf ein Rezidiv (4). Bei 15-20% der Patienten liegt ein lokal fortgeschrittenes, irresektables Pankreaskarzinom ohne Fernmetastasen vor. Hier wird durch eine medikamentöse Chemotherapie versucht, ein Downsizing zu erreichen, um so eine sekundäre Resektion des Tumors zu ermöglichen. Alle anderen Patienten sollten primär einer palliativen Chemotherapie zugeführt werden. Das mediane Überleben von Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung beträgt ohne adäquate palliative Systemtherapie nur 3-6 Monate (4).
 
 
Abb. 1: Algorithmus für die palliative medikamentöse Tumortherapie (mod. nach Onkopedia – https://www.onkopedia.com/de/ onkopedia/guidelines/pankreaskarzinom). 1AZ=Allgemeinzustand, 2medikamentöse Tumortherapie: BSC=Best Supportive Care, Folfirinox= 5-Fluorouracil (5-FU), Folinsäure (LV), Irinotecan, Oxaliplatin, nab-Paclitaxel=an Albumin-Nanopartikel gebundenes Paclitaxel, nal-Irinotecan (nal-IRI)= nanoliposomales Irinotecan, Off=5-Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin, nur bei Patienten in gutem AZ, 3BSC=Best Supportive Care, 4Symptomlinderung möglich, keine Verlängerung der Überlebenszeit, 5bei Auftreten von Rash ist die Fortsetzung einer Therapie mit Erlotinib sinnvoll
Algorithmus

 
Erstlinientherapie
 
Das Pyrimidinanalogon Gemcitabin findet seit 1997 in der palliativen Systemtherapie des Pankreaskarzinoms Anwendung. Mit der Monotherapie konnte das mediane Überleben auf etwa 6 Monate verlängert und ein 1-Jahres-Überleben von 18% erreicht werden (5). Im Vergleich zu 5-Fluoro-uracil (5-FU) war Gemcitabin in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) nur geringfügig überlegen, setzte sich aber v.a. wegen des sog. „clinical benefit“ als Standardtherapie durch. So profitierten viele Patienten von einer Besserung des Allgemeinzustandes, der Schmerzsymptomatik und einer Gewichtszunahme. Gemcitabin wird auch weiterhin bei Patienten mit einem eingeschränkten Allgemeinzustand, bei denen die Symptomkontrolle im Vordergrund steht, in der Erstlinientherapie eingesetzt.
 
Der EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib ist bei Patienten mit metastasierter Erkrankung in Kombination mit Gemcitabin zugelassen. In der Zulassungsstudie aus dem Jahr 2007 zeigte sich eine statistisch signifikante, wenn auch klinisch unbefriedigende Verbesserung des OS für die Gesamtgruppe. Ein deutlicherer Nutzen bestand für Patienten mit der Ausbildung eines typischen Hautausschlages, dem sog. „Rash“, für die sich in der Subgruppenanalyse (ab Rash Grad 2+) ein medianes OS von 10,5 Monaten zeigte (2). Dieses Phänomen wurde kürzlich auch in einer Phase-II-Studie der AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie) bestätigt. Hierbei wurde bei denjenigen Patienten, die unter einer 4-wöchigen Behandlung mit Gemcitabin + Erlotinib einen Rash entwickelten, diese Behandlung fortgeführt, die Rash-negativen Patienten wurden auf eine Therapie mit FOLFIRINOX umgestellt. Für beide Gruppen konnte ein vergleichbares Überleben mit ~10 Monaten gezeigt werden (6). Die aktuelle S3-Leitlinie zum Pankreaskarzinom empfiehlt ein Absetzen von Erlotinib bei einem Ausbleiben dieses Hautausschlags nach8 Wochen (7).
 
Mit der Kombination von Gemcitabin mit dem an Nanopartikel-Albumin gebundenen nab-Paclitaxel steht seit 2014 eine effektivere Firstline-Therapie zur Verfügung. Dieses Therapieregime bewirkt im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie eine Verlängerung des medianen OS um ca. 2 Monate (8,5 vs. 6,7 Monate; HR=0,72) und eine – klinisch deutlich relevantere – Steigerung der Remissionsrate von 7 auf 23% (8). Als mögliche Nebenwirkungen stehen Neutropenie, Fatigue und eine potentiell reversible Neuropathie im Vordergrund. Eine weiterführende Phase-I/II-Studie konnte zeigen, dass diese Kombination mit einer reduzierten Dosierung für nab-Paclitaxel (100 mg/m² statt 125 mg/m² in der Zulassungsstudie) auch bei Patienten mit einem schlechteren Allgemeinzustand (ECOG 2) effektiv und mit einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil eingesetzt werden kann (9).
 
Eine Alternative für Patienten mit sehr gutem Allgemeinzustand (ECOG 0/1), einem Alter < 75 Jahre und Bilirubinwerten < 1,5 mg/dl ist die Therapie mit FOLFIRINOX. Die Kombination von 5-FU/Folinsäure (FF), Irinotecan und Oxaliplatin bewirkt im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie ein verlängertes OS (11,1 vs. 6,8 Monate; HR=0,57) und ein deutlich verbessertes Tumoransprechen (31,6% vs. 9,4%; p<0,001) bei insgesamt höherer Toxizität (10). Relevante Nebenwirkungen sind Febrile Neutropenie, Diarrhoe sowie sensorische Neuropathie.
 
Ein direkter Vergleich zwischen den beiden Kombinationstherapien FOLFIRINOX und Gemcitabin + nab-Paclitaxel steht leider weiterhin nicht zur Verfügung, sodass im klinischen Alltag die Entscheidung individuell in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand, Begleiterkrankungen und der Patientenpräferenz getroffen werden muss.
 
Positive Ergebnisse liegen auch für die Kombination aus nab-Paclitaxel und FF vor. So konnte in der Phase-II-Studie AFUGEM GERCOR eine vielversprechende Wirksamkeit nachgewiesen werden: Mehr als die Hälfte (56%) der mit diesem Therapieregime behandelten Patienten war nach 4 Monaten progressionsfrei (11). Als Nebenwirkungen standen nicht-Febrile Neutropenie, Fa-tigue, Polyneuropathie und Diarrhoe im Vordergrund. Die Kombination soll in einer Phase-III-Studie weiter untersucht werden.
 
 
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