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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. März 2017
Seite 1/3
Pankreaskarzinom: Einblicke und Ausblicke

Das Pankreaskarzinom ist eine sehr komplexe Erkrankung, doch moderne Diagnosemethoden „enttarnen“ es nach und nach, was künftig möglicherweise neue therapeutische Ansatzpunkte eröffnet. Inzwischen stehen für Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom effektive, remissionsinduzierende Firstline-Therapiekonzepte zur Verfügung, aus denen sich nun Zweit- und Drittlinientherapien ableiten lassen. Einen Therapiealgorithmus, der sich daraus ergeben kann, stellte Prof. Dr. Helmut Oettle, Friedrichshafen, vor. Obwohl die Patienten im klinischen Alltag deutlich älter und komorbider sind, erreichen sie das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben aus randomisierten klinischen Studien, zeigt das Tumorregister Pankreaskarzinom, das Dr. Norbert Marschner aus Freiburg vorstellte. Für das lokalisierte Pankreaskarzinom ist die chirurgische Therapie das einzige kurative Verfahren, doch nur 10-15% der Patienten sind primär resektabel, wobei es erhebliche Fortschritte in der operativen Therapie gibt. Deshalb müssen nach Auffassung von Prof. Dr. Volker Kunzmann, Würzburg, neue Therapiestrategien zum Zug kommen. Eine dieser Strategien, die aktuell intensiv erforscht wird, ist die perioperative Behandlung der Patienten mit lokalisiertem Pankreaskarzinom.
Ein heterogener Tumor wird „enttarnt“

Molekularbiologisch konnten beim duktalen Pankreaskarzinom inzwischen vier dominante Treibermutationen identifiziert werden, von denen bislang allerdings keine pharmakologisch angreifbar ist, berichtete Prof. Dr. Bence Sipos vom Institut für Pathologie am Universitätsklinikum Tübingen. Zu über 90% finden sich Punktmutationen im KRAS-Onkogen und in etwa der Hälfte der Fälle treten Alterationen in den Tumorsuppressorproteinen p53, DPC4/SMAD4 und CDKN2A (p16) auf. Allerdings gibt es eine große Vielfalt an Treibermutationen, die allesamt in geringer Frequenz (< 10%) vorkommen. Nur 2-3% sind zielgerichtet therapierbar. Dies und die hohe chromosomale Instabilität machen die Lage für individualisierte Therapieansätze sehr schwierig, sagte Sipos.

Über eine integrierte Genomanalyse einschließlich epigenetischer Daten konnten vier neue Subtypen definiert werden (1), die mit histopathologischen Charakteristika übereinstimmen und die möglicherweise für die Entwicklung von neuen Therapiestrategien genutzt werden können: 1. Squamöse Tumoren. Sie weisen Ähnlichkeiten mit Plattenepithelkarzinomen auf. 2. Pankreatische Progenitor-Tumoren mit speziellen metabolischen Eigenschaften. 3. Immunogene Tumoren, bei denen zahlreiche Signalwege gefunden wurden, die bei der Aktivierung, aber auch der Suppression von Immunzellen eine Rolle spielen, sowie 4. ADEX (aberrantly differentiated endocrine exocrine)-Tumoren.

Für zukünftige Therapiestrategien sehr interessant ist laut Sipos die Entdeckung, dass einzelne Pankreastumoren Veränderungen in der DNA-Rekombinationsreparatur aufweisen ähnlich wie bei einer BRCA-Genmutation oder einem ATM-Gendefekt.

„Die Achillesferse des Pankreaskarzinoms liegt im Stroma“, sagte Sipos. Es gibt kaum einen anderen Tumor mit einer so ausgeprägten Stromabildung wie das Pankreaskarzinom. Die Karzinomzellen machen weniger als ein Fünftel der Tumormasse aus. Dieses Stroma baut den hohen intertumoralen Druck auf, wodurch die Wirkstoffabgabe in den Tumor geringer ist. Auch kann die Interaktion zwischen Tumorzellen und Stroma das maligne Verhalten des Tumors steuern. Das Stroma hat aber ein Janusgesicht und scheint nicht nur negative Eigenschaften zu besitzen. Ein neuer Weg, der nun beschritten wird, ist die Stromamodulation durch die sinnvolle Kombination wirksamer Substanzen.

Für den klinischen Alltag gibt es noch keine molekularen Marker, die prädiktiv oder wirklich „robust“ prognostisch für das Pankreaskarzinom sind. „Doch wir kennen inzwischen verschiedene Subgruppen und müssen diese Daten zukünftig in Studien integrieren, um weitere Erkenntnisse zu gewinnen“.


Perioperative Therapie – mehr Chancen auf Kuration?

Ein häufiges Problem gerade beim Pankreaskarzinom nach Whipple-Operation ist die Tatsache, dass nur etwa die Hälfte der Patienten adjuvant behandelt werden kann. „Wenn wir mehr Patienten systemisch therapieren wollen, müssen wir wahrscheinlich schon präoperativ behandeln“, so Kunzmann. Natürlich besteht bei den grenzwertig resektablen und den lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen auch die Intention, durch eine neoadjuvante Therapie einen Downsizing-Effekt zu erzielen und damit möglicherweise die Chancen auf eine R0-Resektion zu erhöhen.
 
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