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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Februar 2018
Seite 1/4
Das Pankreaskarzinom: Aktuelle Aspekte der Molekularpathologie

J. Munding, A. Tannapfel, Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas macht 85-90% der malignen epithelialen Tumoren des Pankreas aus und ist damit die häufigste Pankreas-Neoplasie. Aktuelle Prognosen zeigen, dass bis 2024 jeder zweite krebsbedingte Todesfall auf diese Erkrankung zurückzuführen sein wird. Dies unterstreicht die Bedeutung einer Optimierung von Früherkennungs- und Therapiemöglichkeiten beim Pankreaskarzinom. Hierfür unabdingbar ist eine Beschäftigung mit den Entstehungsmechanismen und der Krankheitsprogression auf molekularer Ebene, um potentielle Marker und therapeutische Targets zu identifizieren. In den letzten Jahren wurden auf der Basis von Hochdurchsatzanalysen weitergehende Kenntnisse zur Pathogenese der Erkrankung gewonnen, sodass mittlerweile die Tumorentstehung sowie der zeitliche Rahmen der Karzinom-Entwicklung sowie die weitere Krankheitsprogression skizziert werden können. Zusätzlich liegen detaillierte Kenntnisse über im Rahmen der Karzinogenese deregulierte Signalwege vor.
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Fachinformation
Epidemiologie
 
Umgangssprachlich wird für das duktale Adenokarzinom des Pankreas der Begriff Pankreaskarzinom verwendet. Es ist der häufigste maligne Pankreastumor und macht 85-90% der nach der WHO-Klassifikation unterschiedenen, malignen epithelialen Pankreastumoren aus (1).
 
Das Risiko, an einem duktalen Adenokarzinom zu erkranken, liegt bei etwa 1,5% und ist damit deutlich geringer als z.B. das für ein kolorektales Karzinom. Aufgrund der schlechten Prognose handelt es sich jedoch derzeit um die vierthäufigste zum Tode führende Tumorerkrankung weltweit. Aktuelle statistische Daten zeigen, dass bis 2024 jeder zweite krebsbedingte Todesfall auf ein Pankreaskarzinom zurückzuführen sein wird (2). Dies belegt eindrücklich die aktuellen Probleme bezüglich einer Früherkennung dieser Erkrankung und den Mangel an besonders effektiven therapeutischen Optionen. Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit ist stark vom Tumorstadium zum Diagnose-Zeitpunkt abhängig. Der einzige kurative Therapieansatz besteht in der vollständigen chirurgischen Resektion des Tumors. So beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 30% für Patienten mit einem potenziell kurativ resektablen Karzinom; sie sinkt auf 10% bei lokal fortgeschrittener Erkrankung und liegt bei 3% für Patienten mit nachgewiesenen Fernmetastasen.
 
 
Charakteristische Histomorphologie
 
Morphologisch weisen duktale Adenokarzinome die typischen Charakteristika von Adenokarzinomen auf, eine vom Grading abhängig ausgeprägte Drüsenbildung, bzw. adenoid konfigurierte Tumorzellen mit ebenfalls einer für das Grading relevanten Zell- und Kernpolymorphie. Zudem kann eine Muzinbildung vorkommen. Ebenfalls kennzeichnend für das duktale Adenokarzinom ist eine desmoplastische Stromareaktion, d.h. eine ausgeprägte, die Tumorzellen umgebende Bindegewebsvermehrung mit hohem Fasergehalt (Abb. 1E). In der WHO-Klassifikation werden zudem verschiedene Tumorsubtypen voneinander abgegrenzt, die von prognostischer Bedeutung sind und sich auch in ihrem Genexpressionsprofil unterscheiden (Tab. 1). Hervorzuheben ist, dass in der aktualisierten WHO-Klassifikation der neuroendokrinen Neoplasien, die 2017 erschienen ist, die Entität der MANEC, der gemischten neuroendokrinen Tumoren und Adenokarzinome, durch die „konzeptionelle Kategorie“ MINEN, gemischte neuroendokrine und exokrine Neoplasien, ersetzt wurde, wobei jede Komponente ebenfalls mit mindestens 30% vertreten sein soll. Hiermit wird berücksichtigt, dass auch andere exokrine Neoplasien als das duktale Adenokarzinom in Kombination mit einer neuroendokrinen Neoplasie auftreten können (3).
 
Tab. 1: Histologische Klassifikation maligner epithelialer Tumoren des Pankreas, wie sie von der WHO-Klassifikation unterschieden werden (mod. nach [1]).
Histologischer Subtyp ICD
duktales Adenokarzinom 8500/3
adenosquamöses Karzinom 8560/3
kolloides Karzinom 8480/3
hepatoides Karzinom 8576/3
medulläres Karzinom 8510/3
Siegelring-zelliges Karzinom 8490/3
undifferenziertes Karzinom 8020/3
undifferenziertes Karzinom mit osteoklastenären Riesenzellen 8035/3
intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN)
mit invasivem Karzinom
8453/3
gemischtes azinäres-duktales Karzinom 8552/3
muzinös-zystische Neoplasie (MCN) mit invasivem Karzinom 8470/3
gemischte neuroendokrine-exokrine Neoplasia (MINEN)  

 
 
Genetische Veränderungen und hereditäres Pankreaskarzinom
 
Entgegen dieser charakteristischen Morphologie, dem homogenen klinischen Verlauf und dem eher schlechten Therapieansprechen, handelt es sich aus molekulargenetischer Sicht um sehr heterogene Tumoren, die ein großes Mutationsspektrum aufweisen. Das bedeutet, die Tumoren unterscheiden sich in ihrer genetischen Ausstattung bzw. in ihrer Mutationslandschaft sehr stark und es gibt nur wenige charakteristische Schlüsselmutationen, die in allen duktalen Adenokarzinomen des Pankreas nachweisbar sind.
 
Etwa 10% der Patienten mit Pankreaskarzinom haben eine positive familiäre Anamnese und 5-10% der Karzinome kommen bei Patienten mit hereditären Tumorsyndromen vor (4). Keimbahnmutationen, die das Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, signifikant erhöhen, betreffen u.a. die Gene BRCA1 und -2, PALB2 p16/CDKN2A, ATM, STK11, PRSS1, SPINK1 und die DNA-Mismatch-Repair-Proteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Auch die Gene, die eine Fanconi-Anämie auslösen, FANCC und FANCG, sind mit einem erhöhten Pankreaskarzinom-Risiko assoziiert.
 
Es handelt sich somit sowohl um Gene, die die Differenzierung und Proliferation regulieren und mit Tumorerkrankungen in anderen Organen assoziiert sind, als auch um solche, die durch eine vorzeitige Enzymaktivierung eine Pankreas-spezifische Entzündungsreaktion auslösen. PRSS1 kodiert für ein kationisches Trypsinogen auf Chromosom 7q35, eine Serinprotease, die zu den meistsynthetisierten sekretorischen Proteinen des Pankreas gehört. Bei Vorliegen einer Mutation kommt es zu einer vorzeitigen und vor allem verstärkten autokatalytischen Aktivierung von Trypsinogen zum aktiven Trypsin (5). SPINK1 ist auf Chromosom 5q32 lokalisiert und kodiert für einen Serinprotease-Inhibitor vom Kazal-Typ 1. Eine bestimmte Mutation im SPINK1-Gen kann die autolytische oder inhibitorische Inaktivierung von Trypsin verhindern (6).

 
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