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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Juni 2019
Seite 1/3
PARP-Inhibitoren beim Platin-sensiblen Ovarialkarzinomrezidiv empfohlen – unabhängig von BRCA- und HRD-Status

10th International Charité Mayo Conference

Die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren stellt heute den Therapiestandard für Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom dar, wenn sie zuvor auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben. Immer mehr Daten zeigen, dass die Patientinnen unabhängig von ihrem BRCA-Status von der Erhaltungstherapie profitieren, betonten Experten im Rahmen der Charité-Mayo-Konferenz Anfang April in Berlin. Auch eine fehlende homologous recombination deficiency (HRD) könne nicht dazu herangezogen werden, Patientinnen von der PARP-Inhibitor-Therapie auszuschließen. Als Kombinationspartner für Immun-Checkpoint-Inhibitoren und anti-angiogene Wirksubstanzen gewinnen PARP-Inhibitoren ebenfalls immer mehr an Bedeutung, so die Experten.
Therapien mit PARP-Inhibitoren

„PARP-Inhibitoren sind heute in der Therapie des Ovarialkarzinoms fest etabliert, Basis hierfür ist ihr Erfolg als Erhaltungstherapie in der Rezidivsituation“, konstatierte Prof. Dr. Jonathan Ledermann, London, UK, der zunächst kurz auf den Wirkmechanismus von PARP-Inhibitoren einging. PARP-Inhibitoren, so die Rationale, machen sich die genomische Instabilität von Tumorzellen und die daraus resultierende Neigung zur Akkumulation von DNA-Schäden zunutze. Eine Ursache für die eingeschränkte Fähigkeit zur Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen ist eine HRD, wie sie u.a. bei einer BRCA-Mutation vorliegt (1). So die zugrundeliegende Theorie, die allerdings ganz so einfach nicht sei, sagte Ledermann. Beispielsweise sei an der homologen Rekombination eine Reihe von Proteinen beteiligt, was die eventuelle Entstehung von Resistenzen gegenüber PARP-Inhibitoren möglich mache, erklärte Ledermann weiter.


PARP-Inhibitoren – Zulassungsstatus in Europa

Alle 3 derzeit verfügbaren PARP-Inhibitoren – Olaparib, Niraparib und Rucaparib – sind derzeit in Europa für die Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit Platin-sensiblem, rezidiviertem high-grade epithelialen Ovarialkarzinom zugelassen. Bei Niraparib ist die Zulassung etwas enger gefasst und auf seröse high-grade Tumoren beschränkt. Rucaparib hat außerdem eine Zulassung als Monotherapie bei Patientinnen mit rezidiviertem high-grade Ovarialkarzinom und BRCA-Mutation, die mit mind. 2 Chemotherapielinien vorbehandelt sind und nicht mehr für eine Platin-basierte Therapie infrage kommen.

Die Zulassungsstudien der 3 Substanzen zur Erhaltungstherapie im Rezidiv waren sehr ähnlich aufgebaut: Patientinnen mit einem Platin-sensiblen Ovarialkarzinomrezidiv erhielten nach Erreichen einer partiellen (PR) oder kompletten Remission (CR) nach ihrer letzten Platin-basierten Chemotherapie entweder einen PARP-Inhibitor oder Placebo bis zur Progression der Erkrankung. Primärer Endpunkt der Studien war jeweils das progressionsfreie Überleben (PFS) (2-5). „Die Ergebnisse waren im Wesentlichen ähnlich. Patientinnen mit einer BRCA-Mutation haben den größten Benefit und wir hatten in allen Zulassungsstudien sehr gute Hazard Ratios. Aber auch bei Wildtyp (WT)-Tumoren wird ein signifikanter Vorteil gesehen“, kommentierte Ledermann.

Rucaparib verfügt neben der Zulassung im Rezidiv auch über eine Zulassung zur Monotherapie anstelle einer Chemotherapie bei mehrfach vorbehandelten Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom und nachgewiesener BRCA-Mutation; für Olaparib besteht eine solche Zulassung nur in den USA (6, 7). Für Niraparib untersucht derzeit die QUADRA-Studie eine solche Monotherapie als Lateline-Therapie, allerdings – dies ist ein wesentlicher Unterschied zu den Zulassungsstudien für Olaparib und Rucaparib – nicht nur bei Frauen mit einer BRCA-Mutation, sondern in einer breiteren Patientenpopulation. Ergebnisse der multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-II-Studie wurden kürzlich in Lancet Oncology publiziert (8). In der Studie mit 463 Patientinnen, die die Monotherapie mit Niraparib in der 4. Therapielinie oder später erhielten, profitierten nicht nur Frauen mit einer BRCA-Mutation. „Der Vorteil durch die Niraparib-Monotherapie wurde in der gesamten Population beobachtet“, berichtete Ledermann. 33% der 463 Patientinnen waren Platin-resistent und 35% Platin-refraktär auf die letzte Platin-basierte Therapie. Besonders wirksam zeigte sich die Monotherapie mit Niraparib bei Frauen mit HRD-positiver (HRD+), Platin-sensibler Erkrankung – was aber nicht nur Frauen mit BRCA-Mutation, sondern auch mit BRCA-WT einschloss. Beeindruckend sei die Länge des Ansprechens bei den stark vorbehandelten Patientinnen, das im Median bei 9,4 Monaten lag, so Ledermann.


Wer profitiert von einem PARP-Inhibitor?

„Ohne Zweifel sehen wir bei den Platin-sensitiven Patientinnen mit einer BRCA-Mutation konsistent die besten Ergebnisse, den größten Vorteil durch die PARP-Inhibition“, sagte Ledermann. So wurde in der NOVA-Studie das Risiko für eine Krankheitsprogression oder Tod bei den Patientinnen mit einer BRCA-Keimbahnmutation durch Niraparib um 73% reduziert (medianes PFS: 21 vs. 5,5 Monate; HR=0,27; 95%-KI: 0,17-0,41) (4), bei den BRCA-mutierten Patientinnen in der SOLO2-Studie um 70% (mPFS: 19,1 vs. 5,5 Monate; HR=0,30; 95%-KI: 0,22-0,41) (3) und bei den BRCA-mutierten Patientinnen in der ARIEL3-Studie um 77% (mPFS: 16,1 vs. 5,4 Monate; HR=0,23; 95%-KI: 0,16-0,34) (5). Die SOLO1-Studie, die eine Erhaltungstherapie mit Olaparib in der Erstlinie nach Platin-basierter Chemotherapie bei Frauen mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem Platin-sensiblen Ovarialkarzinom mit einer BRCA-Mutation untersuchte (bei CR endete die Behandlung nach 2 Jahren, bei PR konnte die Behandlung verblindet weitergeführt werden), ergab ebenfalls eine Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 70% (mPFS: nicht erreicht vs. 13,8 Monate; HR=0,30; 95%-KI: 0,23-0,41) (9).

 
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