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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2019 New Drugs – Kontraindikationen, AM-Wechselwirkungen

Bericht vom 7. BNGO-Hauptstadtkongress 2019, 22.-23.06.2019

G. Heinrich, SP-Praxis Gynäkologische Onkologie, Fürstenwalde.

CDK4/6-, PARP- und Checkpoint-Inhibitoren gehören derzeit zum Armamentarium des gynäkologischen Onkologen. Neben den organspezifischen fachlichen Voraussetzungen des Arztes sind zunehmend fachübergreifende Fertigkeiten im Umgang mit medikamentöser Tumortherapie notwendig. Da gynäkologische Tumorerkrankungen, Alter und Komorbiditäten korrelieren, sind entsprechende Kontraindikationen bei der Therapieplanung einzukalkulieren. Zum klinischen Alltag zählt auch die Komedikation, die v.a. bei Älteren oder Patientinnen mit Komorbiditäten vielfach eingenommen wird. Auf dem 7. BNGO-Hauptstadtkongress standen darum die Kontraindikationen und Arzneimittel (AM)-Wechselwirkungen der neu eingesetzten Substanzklassen im Fokus eines Workshops.
Kontraindikationen

Allgemeine Kontraindikationen sind Unverträglichkeiten oder Überempfindlichkeiten gegen einen Wirkstoff. Die spezifischen Kontraindikationen gegen die neuen Substanzklassen ergeben sich aus deren Wirkungsweise: PARP-Inhibitoren behindern die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen und bewirken eine Zytostase. CDK4/6-Inhibitoren führen über die Hemmung des Retinoblastom-Proteins zu einem Stillstand des Zellzyklus in der G1-Phase.

Die einzelnen CDK4/6-Vertreter sind mit spezifischen Nebenwirkungen behaftet. Ribociclib z.B. verlängert in seltenen Fällen die QTc-Phase im EKG. Darum ist bei Patientinnen mit Herzrhythmusstörungen Vorsicht geboten. Bei Abemaciclib traten in den Phase-III-Studien vermehrt Diarrhoen auf. Darum sollte bei Patientinnen mit chronischen Darmerkrankungen eher auf die anderen beiden CDK4/6-Hemmer zurückgegriffen werden.

Die gleichzeitige Gabe von zytostatisch wirksamen Substanzen ist für CDK4/6- und PARP-Inhibitoren kontraindiziert (z.B. MTX zur Therapie rheumatischer Erkrankungen) und würde zu einer Potenzierung myelotoxischer Effekte führen.

Checkpoint-Inhibitoren führen durch „Hemmung der Hemmung“ des PD-1- und PD-L1-Signalwegs zu einer immunvermittelten Zytotoxizität. Dies kann gelegentlich zur Überreaktion des Immunsystems gegen körpereigene Gewebe führen. Dermatitis, Hepatitis, Pankreatitis, Diabetes, Thyreoiditis, Nephritis oder Nebenniereninsuffizienz können die Folge sein (1). In seltenen Fällen können diese Immunreaktionen einen schweren Verlauf nehmen. Vorbestehende Autoimmunerkrankungen sind eine Kontraindikation für den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren. Auch eine notwendige Immunsuppression oder dauerhafte Kortikoidtherapien sind Gegenanzeigen für den Einsatz.

Alle 3 neuen Substanzklassen sind in der Schwangerschaft kontraindiziert.


Arzneimittelwechselwirkungen

Generell steigt die Zahl möglicher Wechselwirkungen zwischen 2 Medikamenten mit der Zahl der verwendeten Präparate. Stochastisch errechnet sich die Zahl möglicher bilateraler Wechselwirkungen nach der Formel (n2 - n) : 2, wobei n für die Zahl der eingenommenen Medikamente steht (Abb. 1). Neben der rein stochastischen Betrachtung sind aber auch Cluster-effekte der Medikamente bei den Wechselwirkungen möglich. Biologische und pharmakologische Systeme unterliegen zusätzlichen, mathematisch kaum darstellbaren Einflussfaktoren. Grundsätzlich wird die Kalkulation von Wechselwirkungen mit jedem zusätzlichen Medikament schwieriger.
 
Abb. 1: Zahl möglicher Wechselwirkungen bei 5 verschiedenen Wirkstoffen, n steht für die Zahl der eingenommenen Wirkstoffe.
Abb. 1: Zahl möglicher Wechselwirkungen bei 5 verschiedenen Wirkstoffen, n steht für die Zahl der eingenommenen Wirkstoffe.


Bei der Metabolisierung der CDK4/6- und PARP-Inhibitoren über verschiedene Enzymsysteme im Körper erfolgt eine Interaktion mit anderen Medikamenten, die den gleichen Stoffwechselwegen folgen. Darum ist beim Einsatz immer die Komedikation zu beachten. Die für die Verstoffwechselung der CDK4/6- und PARP-Inhibitoren relevanten Enzymsysteme sind CYP1A2, CYP3A4/5, CYP2C9/19, MATE1/2 und OCT1/2.

Checkpoint-Inhibitoren sind Antikörper und werden als komplexe Eiweißstrukturen katabol aus dem Plasma eliminiert. Darum sind in dieser Substanzklasse keine direkten AM-Wechselwirkungen zu erwarten.

Darüber hinaus sind die Wechselwirkungen über die Wirkungsweise der Medikamente und Komedikamente zu erklären. Eine Zytostase vom Medikament A potenziert die Zytostase durch Medikament B, auch wenn sich der spezifische Angriffspunkt unterscheidet.

Als Beispiel nennen wir die Tubulinhemmer (Taxane, Eribulin). Diese wirken zytotoxisch durch den Angriff am Spindelapparat während der Mitose. CDK4/6-Inhibitoren arretieren die Zelle in der G1-Phase. Bei komplett verschiedenen Stoffwechselwegen und Target-Strukturen ergibt sich dennoch eine Potenzierung der zytotoxischen Nebenwirkungen, weshalb die gemeinsame Anwendung ausgeschlossen ist.

Als anderes Beispiel sei die Wirkung von Carboplatin genannt, welches durch Vernetzung der DNA-Moleküle die Vermehrung von Tumorzellen, aber auch anderer gesunder Körperzellen verhindert. Der gleichzeitige Einsatz von PARP-Inhibitoren würde zu einer Enzymhemmung bei der DNA-Reparatur von Einzelstrangbrüchen führen. Somit würden die zytostatischen Nebenwirkungen verstärkt werden. Daher ist der gleichzeitige Einsatz kontraindiziert.

Die immunmodulierende Wirkung der Checkpoint-Inhibitoren antagonisiert mit immunsuppressiven Substanzen, wie z.B. Kortikosteroiden. Vor dem Einsatz von PD-1- oder PD-L1-Hemmern sollte eine Kortikoidtherapie beendet sein. Lediglich zur Therapie immunbezogender Nebenwirkungen unter der Therapie sollten Kortikoide als Standardmedikation eingesetzt werden. Nach Abklingen der immunbezogenen Nebenwirkungen können die Kortikosteroide wieder abgesetzt und es kann mit der Checkpoint-Blockade fortgefahren werden.


CYP3A

CYP3A4 und CYP3A5 sind im endoplasmatischen Retikulum von Leber- und Darmzellen vorhandene Isoenzyme, welche CDK4/6-Inhibitoren (Palbo-, Ribo-, Abemaciclib) und PARP-Inhibitoren (Ola-, Nira- und Rucaparib) metabolisieren. Moderate und starke CYP3A-Induktoren können die Wirkstoffkonzentration im Blut vermindern und somit zur Wirkungsabschwächung führen. Inhibitoren der Isoenzyme vermindern die Metabolisierung des Wirkstoffs und führen so zu einer Akkumulation des Medikaments und zu gesteigerten Nebenwirkungen (Abb. 2).
 
Abb. 2: CYP3A4/5 (schematische Darstellung). A) Der aufgenommene Wirkstoff (gelb) wird durch das Isoenzym metabolisiert und abgebaut. B) Durch Enzyminduktoren wird die Metabolisierung beschleunigt und der Wirkstoff schneller abgebaut. Ein Wirkverlust ist die Folge. C) Inhibitoren hemmen das Isoenzym. Es kommt zu einer Wirkstoffakkumulation mit gesteigerten Nebenwirkungen.
Abb. 2: CYP3A4/5 (schematische Darstellung).



CDK4/6-Inhibitoren, AM-Wechselwirkungen

Die Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 (Metabolisierung der CDK4/6-Hemmer) und von CYP3A5 (Metabolisierung von PARP-Inhibitoren) u.a. sind in Tabelle 1 aufgeführt.

 
Tab. 1: Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4.
  spezifische Wechselwirkungen CYP3A4-Induktoren
Wirkverlust
CYP3A4-Inhibitoren
Wirkverstärkung
Palbociclib   Rifampicin,
Carbamazepin,
Enzalutamid,
Phenytoin und
Johanniskraut
Clarithromycin, Indinavir,
Itraconazol, Ketoconazol,
Nefazodon, Nelfinavir,
Saquinavir, Telaprevir,
Lopinavir/Ritonavir
Posaconazol oder Voriconazol,
Telithromycin, Verapamil,
Grapefruit(saft)
Ribociclib
Abemaciclib Hemmung renaler Transporter
OCT2 (Organic Cation Transporter 2),
MATE1 (Multidrug and Extrusion
Toxin Protein) und MATE2-K;
P-Glycoprotein (P-gp) Substrat:
Metformin Loperamid


PARP-Inhibitoren, AM-Wechselwirkungen

Induktoren und Inhibitoren von CYP3A5 (Metabolisierung von PARP-Inhibitoren) sind in Tabelle 2 aufgeführt.

 
Tab. 2: Wechselwirkungen, Interaktionen der PARP-Inhibitoren
  Induktoren (Wirkverlust) Inhibitoren (Wirkverstärkung)
Olaparib CYP3A4/5:
Rifampicin, Phenytoin,
Rifapentin, Carbamazepin,
Nevirapin, Phenobarbital,
Johanniskraut
CYP3A4/5: Itraconazol, Telithromycin,
Clarithromycin, Ritonavir, Cabicistat,
Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin,
Diltiazem, Fluconazol, Verapamil
Niraparib   MATE1 und -2, OCT1:
Ciclosporin, Tacrolimus, Alfentanil,
Ergotamin, Pimozid, Quetiapin,
Halofantrin, Immunsuppressiva, Metformin
Rucaparib   CYP1A2: Koffein, Tinazidin, Theophyllin

CYP2C9: Warfarin, Phenytoin

CYP2C19: Protonenpumpen-Inhibitoren

CYP3A: Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin,
Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid,
Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin

MATE1 und MATE2-K, OCT1 und -2: Metformin

Die Wirkung auf die DNA durch Hemmung der Reparatur von Einzelstrangbrüchen potenziert die myelotoxische Wirkung anderer onkologischer Wirkstoffe. In der Praxis sollte darum zwischen dem Ende einer zytostatischen Therapie (z.B. mit Carboplatin) und dem Beginn einer PARP-Inhibitor-Behandlung eine Erholungsphase eingefügt werden. Myelotoxische Effekte wie Anämie oder Neutropenie können somit reduziert werden.


Checkpoint-Inhibitoren, AM-Wechselwirkungen

Durch die antagonistische, immunsupprimierende Wirkungsweise von Kortikosteroiden sollten diese vor Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beendet werden.

Die Metabolisierung der Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper erfolgt durch katabolen, proteolytischen Abbau und Eliminierung aus dem Plasma. Eine Beeinflussung von Enzymsystemen durch die komplexen Proteinstrukturen mit ihrem Antikörpercharakter erfolgt nicht. Darum ist mit keinen direkten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu rechnen.

Bei Mamma- und Genitaltumoren zeigte der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab eine Verbesserung des progressionsfreien (PFS) und teilweise des Gesamtüberlebens (OS) (2). Die Zulassung von nab-Paclitaxel in Kombination mit Atezolizumab für die Therapie des triple-negativen Mammakarzinoms mit PD-L1-Positivität der Immunzellen im Tumorgewebe steht bevor.

 
Veranstaltungen:

Komplexe Diagnostik und Therapie des MammaCa
29.-30.11.2019
Dorint Hotel Weimar,
Beethovenplatz 1-2, 99423 Weimar

Curriculum Onkologie 2020
13.-15.03.2020, 08.-10.05.2020,
11.-13.09.2020, 27.-28.11.2020
ABACUS, Tierpark Hotel, Berlin
Praktische Hilfsmittel

Der mittlerweile vom Gesetzgeber geforderte Medikamentenplan sollte vor Therapie eingesehen und in der Patientendokumentation hinterlegt werden, im günstigsten Fall in elektronischer Form.

Neben den in den Fachinformationen aufgeführten AM-Wechselwirkungen der jeweiligen Präparate (3) gibt es Online-Hilfen, z.B. über die Homepage der University of Liverpool [4]. Für jedes einzelne Medikament können hier schwere und intermediäre Interaktionen abgefragt werden.

Ein interdisziplinärer Austausch über die gegenwärtige Therapie in Form von standardisierten Arztbriefen sollte selbstverständlich sein. Für die Verwendung von immunmodulierenden Substanzen verwendet der Autor ein vorgefertigtes Merkblatt mit den verwendeten Medikamenten, möglicher Nebenwirkungen und der Standardtherapie im Falle von immunbezogenen Nebenwirkungen. Dieses Merkblatt wird der Patientin für die möglichen Mitbehandler ausgehändigt.


 
Georg Heinrich Dr. med. Georg Heinrich

Schwerpunktpraxis
Gynäkol. Onkologie
Domgasse 1
15517 Fürstenwalde

Tel.: 03361/343207
E-Mail: g.heinrich@bngo.de
www.praxis-heinrich.de





BNGO e.V.
Geschäftsstelle
Friedenstraße 58
15366 Neuenhagen
Tel.: 03342/42689 -70
Fax: 03342/42689 -80
E-Mail: info@bngo.de
Internet: www.bngo.de

Literatur:

(1) Schneeweiss A et al. IMpassion130: Expanded Safety Analysis From a Phase III Study of Atezolizumab + Nab-Paclitaxel in Patients With Treatment-Naive, Locally Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (mTNBC). ASCO 2019, Poster Session, Abstract No. 1068.
(2) Schmid P et al. IMpassion130: updated overall survival (OS) from a global, randomized, double-blind, Placebo-controlled, Phase III study of Atezolizumab (Atezo) + nab-Paclitaxel (nP) in previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). ASCO 2019, Oral Abstract Session, Abstract No. 1003.
(3) https://www.fachinfo.de
(4) https://cancer-druginteractions.org/checker


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