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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Juli 2019 Neue Ausblicke in der Therapie des high-risk nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinoms – ein Problemfall der Uro-Onkologie

M. Johannsen, R. Eichenauer, J. Klier, R. Schönfelder, C. Doehn, F. König, d-uo-Vorstand (Geschäftsstelle Berlin, Claire-Waldoff-Str. 3, 10117 Berlin), J. Schröder, d-uo-Servicegesellschaft (Berlin), E. Hempel, SMG Forschungsgesellschaft mbH (Berlin).

Das Urothelkarzinom der Harnblase ist keine seltene Erkrankung und tritt bei Männern 4x so häufig auf wie bei Frauen. Nach zystoskopischer Sicherung erfolgt die transurethrale Resektion des Blasentumors (TURB) als Initialtherapie. Bei Intermediate- und High-risk-Patienten ist zur Senkung des Rezidiv- und Progressionsrisikos eine zusätzliche Instillationstherapie notwendig. Randomisierte Studien und Metaanalysen haben gezeigt, dass die adjuvante Gabe von Bacillus Calmette-Guérin (BCG) der alleinigen TURB oder der adjuvanten Therapie mit Chemotherapeutika überlegen ist. Es verringert die Rezidivrate und verhindert oder verzögert die Tumorprogression in eine muskelinvasive Erkrankung. BCG hat allerdings eine relevante Toxizität, wenngleich nur rund 5% der Patienten schwere Nebenwirkungen haben. Bei fehlendem Ansprechen auf BCG ist die radikale Zystektomie die Therapie der Wahl. Diese Patienten mit (noch) nicht-muskelinvasivem Urothelkarzinom der Harnblase (NMIBC) mit oder ohne Carcinoma in situ (Cis) haben einen verständlichen Wunsch nach Erhalt der eigenen Blase und stellen daher einen Problemfall in der Uro-Onkologie dar. Besonders für die Patienten, die bereits unter oder unmittelbar nach einer BCG-Instillationstherapie einen weiteren Progress zeigen, gilt es, Alternativen zu finden. Hierfür bieten sich die Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CIs) an. Dieser Beitrag gibt einen Überblick über neue, in Studien geprüfte Behandlungsmodalitäten der Immun-Onkologika (IO).
Therapie des high-risk NMIBC mit BCG

Die initiale Ansprechrate eines Cis auf BCG beträgt ca. 80%; für papilläre Tumoren kann eine Tumorfreiheit unter BCG bei ca. 70% der Patienten erreicht werden (1). Jedoch gibt es auch BCG-Versager bzw. eine nicht unerhebliche Rezidivrate: Die 5-Jahres-Rezidivrate nach BCG beträgt 66%, davon in 78% der Fälle mit begleitendem Cis, die Progressionsrate 25% (2). Es gibt aktuell keine zugelassene medikamentöse Therapie für BCG-Versager. Daraus erklärt sich das große Interesse an Alternativen zu BCG in diesem Tumorstadium.


Rationale für den Einsatz der IO bei BCG-Therapieversagern mit high-risk NMIBC

Es ist bekannt, dass das high-risk NMIBC eine Expression von PD-1/PD-L1 (programmed cell death protein 1/-programmed cell death ligand 1) aufweist. Diese ist besonders hoch beim Cis. Vor BCG-Therapie fanden Inman et al. eine Expression bei lediglich 5% der Zellen (3). Diese erhöhte sich jedoch um das 15-20-fache im Falle eines Cis-Rezidivs nach BCG-Therapie. Andere Arbeiten berichteten, dass die hohe PD-L1-mRNA-Expression ein Prädiktor für ein besseres Überleben bei Patienten mit T1-NMIBC war (4).


Studien zum Einsatz der IO bei Patienten mit high-risk NMIBC

Nach den PD-1-CIs Nivolumab und Pembrolizumab wurde Ende 2017 mit dem PD-L1-CI Atezolizumab der dritte monoklonale Antikörper zur Behandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Urothelkarzinoms zunächst in der Zweitlinientherapie zugelassen. Für die Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie ungeeignet sind, wurden Pembrolizumab und Atezolizumab nur bei nachgewiesener PD-1/PD-L1-Expression zugelassen.

Im Folgenden werden exemplarisch 3 Studien beim lokalisierten nicht-metastasierten Blasenkarzinom vorgestellt.


Pembrolizumab

Der Einsatz von Pembrolizumab wird derzeit in einer einarmigen klinischen Phase-II-Studie (Keynote-057; Abb. 1) bei NMIBC-Patienten mit fehlendem Ansprechen auf eine primäre BCG-Therapie untersucht. Endpunkte sind das komplette Ansprechen (CR) und das krankheitsfreie Überleben (DFS) sowie die Sicherheit und Verträglichkeit.

 
Abb. 1: Studiendesign der Keynote-057-Studie, einer einarmigen, offenen Phase-II-Studie (NCT02625961) (mod. nach (5)).
Abb. 1: Studiendesign der Keynote-057-Studie, einer einarmigen, offenen Phase-II-Studie (NCT02625961) (mod. nach (5)).



Durvalumab

Die POTOMAC-Studie untersucht den Einsatz von Durvalumab in Kombination mit BCG beim BCG-naiven high-risk NMIBC. Hierbei handelt es sich um eine randomisierte 3-armige Phase-III-Studie (Abb. 2). Endpunkte sind das DFS und das Gesamtüberleben (OS).
 
Abb. 2: Studiendesign der POTOMAC-Studie, einer randomisierten, offenen, multizentrischen globalen Phase-III-Studie (NCT03528694) (mod. nach (6)).
Abb. 2: Studiendesign der POTOMAC-Studie, einer randomisierten, offenen, multizentrischen globalen Phase-III-Studie (NCT03528694) (mod. nach (6)).



Atezolizumab

Atezolizumab wird aktuell in einer einarmigen klinischen Phase-II-Studie (SWOG S1605; Abb. 3) bei NMIBC-Patienten mit fehlendem Ansprechen auf eine primäre BCG-Therapie untersucht. Endpunkte sind das CR nach 25 Wochen und das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 18 Monaten sowie die Sicherheit und Verträglichkeit.
 
Abb. 3: Studiendesign der SWOGS1605-Studie, einer einarmigen Phase-II-Studie (NCT02844816) (mod. nach (7)).
Abb. 3: Studiendesign der SWOGS1605-Studie, einer einarmigen Phase-II-Studie (NCT02844816) (mod. nach (7)).



Weiterer Ausblick: FGFR als neues Target beim metastasierten Urothelkarzinom

10-15% der Patienten mit muskelinvasivem und 50-60% der Patienten mit nicht-muskelinvasivem Urothelkarzinom weisen Veränderungen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) auf (8). Dabei scheint diese nicht mit der PD-L1-Expression zu korrelieren. Tyrosinkinase-Inhibitoren, die sich gegen den FGFR richten, sind daher neuerdings in den Fokus bei der Therapie des Urothelkarzinoms gerückt. Eine Phase-II-Studie mit Erdafitinib +/- PD-L1-Inhibitor bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten mit resektablem muskelinvasiven Blasenkarzinom ist in Vorbereitung, um Patienten die radikale Operation zu ersparen (EORTC 1919-GUCG). Beim NMIBC sind ähnliche Ansätze zu erwarten.


Fazit

Unter den vielen Indikationen, in denen CIs allein beim Urothelkarzinom geprüft werden, stellt das high-risk NMIBC möglicherweise eine der lohnendsten Situationen dar, denn hier entscheidet die bislang limitierte Therapie über Tumorprogression und Blasenerhalt. Übertriebener Enthusiasmus mag nicht gerechtfertigt sein, wie sich beispielsweise beim Einsatz von CIs in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms gegenüber der Chemotherapie zeigt, aber Hoffnung auf eine gut verträgliche Therapiealternative allemal.

 
Veranstaltungen

Bundesweite d-uo-Fortbildungsserie

Die für 2019 zusammen mit der Firma diaplan realisierten
d-uo-Fortbildungs-veranstaltungen sind wie folgt:
• 31. August 2019 in Frankfurt
• 19. Oktober 2019 in Nürnberg
• 23. November 2019 in Dresden


Deutsche Uro-Onkologen (d-uo)
Interessenverband zur Qualitätssicherung in der Uro-Onkologie in Deutschland e.V.
Geschäftsstelle, c/o SMG Forschungsgesellschaft mbH
Claire-Waldoff-Str. 3, 10117 Berlin
Tel.: 030/284450-05
Fax: 030/284450-09
E-Mail: info@smgf.de
Internet: www.d-uo.de

Literatur:

(1) Zuiverloon TC et al. Eur Urol 2012;61(1):128-45.
(2) Herr HW et al. Urology 2007;70:65.
(3) Inman BA et al. Cancer 2007;109(8):1499-505.
(4) Breyer J et al. Cancer Immunol Immunother 2018;67(3):403-12.
(5) De Wit et al. Ann Oncol 2018 (suppl) Abstr. 8640.
(6) https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03528694?term=NCT03528694&rank=1, abgerufen am 30.09.2018.
(7) Singh P et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr TPS4591).
(8) Dieci MV et al. Cancer Discov 2013;3(3):264-79.


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