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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. März 2017 NSCLC – breites Spektrum an Therapien

Im Gegensatz zum Pankreaskarzinom sind die bekannten molekularen Veränderungen beim NSCLC bereits klinisch relevant. Es gibt verschiedene (Target-)Therapiestrategien, weshalb die molekulare Differenzierung einen sehr hohen Stellenwert einnimmt. In der Zweitlinientherapie ist die Immuntherapie inzwischen Standard, bei Patienten mit einer hohen Expression des Markers PD-L1 wird sie auch in der Erstlinientherapie Einzug halten. Für die Mehrzahl der Patienten bleibt jedoch die Chemotherapie Standard und ist eine wichtige Säule für zukünftige Kombinationstherapien.
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Im Jahr 1890 beschrieb der deutsche Pathologe Rudolf Virchow den ersten Lungenkrebspatienten. Damals handelte es sich noch um eine unbekannte Erkrankung und eine absolute Rarität. Heute ist Lungenkrebs mit 55.000 Neuerkrankungen pro Jahr die zweithäufigste Krebserkrankung bei Männern und die dritthäufigste bei Frauen. Etwa 70% der Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) haben bereits zum Diagnosezeitpunkt Metastasen und sind nicht heilbar. Dies hat sich seit den 70er Jahren kaum geändert, beschrieb Prof. Dr. Christian Grohé, Berlin, die Situation. Einen signifikanten Überlebensvorteil haben heute Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die eine molekulare Alteration aufweisen und von zielgerichteten Therapien profitieren. Die Mehrzahl der Patienten weist allerdings keine onkogenen Alterationen auf, sie sind Kandidaten für eine Chemotherapie oder für eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.

Mit einer Immuntherapie lassen sich beim NSCLC überraschende Erfolge erzielen, doch nicht bei allen Patienten. Die Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab sind in der Zweitlinientherapie unabhängig von der Histologie zugelassen, Nivolumab unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus, Pembrolizumab bei PD-L1 positiven Tumoren. Für den PD-L1-Inhibitor Atezolizumab lieferte die Phase-III-Studie OAK positive Daten bei vorbehandelten NSCLC-Patienten (1). Von einer Erstlinientherapie mit Pembrolizumab im Vergleich zur klassischen Platin-Doublette profitierten in der KEYNOTE-024-Studie (2) nur Patienten mit einer PD-L1-Expression von > 50%, deren Anteil schätzungsweise 25-30% ausmacht, berichtete Grohé. Wichtig sei daher, die Patienten vor Therapiebeginn adäquat zu testen. Ein Dilemma sei, dass die Expression von PD-L1 sehr heterogen ist und in Abhängigkeit von dem beim Test eingesetzten Antikörper variiert. Deutschland habe laut Grohé einen großen Standortvorteil, da die Pathologen diesbezüglich sehr engagiert seien. Vor kurzem wurde der Ringversuch der DGP abgeschlossen. 83 Zentren waren beteiligt und jedes Zentrum konnte „seinen“ Antikörper einsetzen. Geprüft wurde die Kompatibilität der verschiedenen Antikörper und ein Großteil hätte den Test bestanden.

Für über die Hälfte der Patienten mit metastasiertem NSCLC bleibt eine Erstlinienchemotherapie die einzige Therapieoption. Standard ist eine Platin-haltige Doublette. Seit Mitte 2015 steht die Kombination aus nab-Paclitaxel + Carboplatin zur Verfügung, die in den aktuellen ESMO-Leitlinien gelistet ist. Diese Kombination ist einfach in der Anwendung und nebenwirkungsärmer, bemerkte Priv.-Doz. Dr. Gunther Wiest, Hamburg. Aus dem Abound-Studienprogramm gibt es extrem gute Daten zu nab-Paclitaxel + Carboplatin, ergänzte Prof. Dr. Michael Thomas, Heidelberg. Die Kombination kann unabhängig von der Histologie eingesetzt werden, wobei ältere Patienten oder Patienten mit Plattenepithelkarzinom einen besonders hohen Nutzen haben.

Patienten mit Lungenkrebs sind ein ganz anderes Kollektiv als Patienten mit einem malignen Melanom, erinnerte Grohé. Sie sind durchschnittlich 30 Jahre älter und deutlich komorbider. Kombinationen von Checkpoint-Inhibitoren wie beispielsweise von Nivolumab oder Pembrolizumab mit Ipilimumab, wie sie bei Melanompatienten geprüft werden, sind toxisch und bei den Lungenkrebspatienten nicht einfach einsetzbar. Eine Option wäre die Kombination von Immuntherapie mit Chemotherapie. Hierzu wurde bereits eine Reihe von Studien aufgelegt, die dieses Konzept prüfen, z.B. die Kombination eines PD-1-Inhibitors mit einer Platin-basierten Doublette oder eines PD-L1-Inhibitors (Atezolizumab) mit der Kombination aus nab-Paclitaxel und Carboplatin bei Chemotherapie-naiven Patienten mit plattenepithelialer oder nicht-plattenepithelialer Histologie.

„Für zukünftige Studien sind wir auf eine sehr gute Stratifikation der Patientenkohorten angewiesen“, betonte Grohé. „Das funktioniert nur, wenn wir uns Daten zurückspielen.“ Als Plattform für verschiedene Studienmodule kann zukünftig das CRISP-Register dienen. Wie Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, berichtete, sollen in diesem Register prospektiv über 8.000 Patienten mit Lungenkrebs eingeschlossen werden – sowohl molekular getestete als auch molekular nicht getestete Patienten, deren klinische Daten genau erfasst werden. Inzwischen sind 500 Patienten eingeschlossen (Stand 12.12.2016). Erste Ergebnisse zeigen, dass von 366 Patienten 85% mit nicht-plattenepithelialem Karzinom und 44% mit Plattenepithelkarzinom molekular getestet wurden. Satelliten des CRISP-Registers sind eine Lebensqualitätsanalyse sowie eine dezentrale Biobank. Eine zentrale Nachtestung von Biomarkern wird möglich sein. Beteiligt sind CRISP-Zentren mit hoher Dokumentationsqualität.

Ein wichtiges Instrument wird beim NSCLC in Zukunft die Liquid Biopsy sein, da sich Expressionsmuster ändern können und beispielsweise nach einer Chemotherapie auch ein völlig neues Expressionsmuster entstehen kann, was wiederum Ansätze für neue Therapiestrategien liefert.


Fazit

Die Immuntherapie ist beim NSCLC im Behandlungsalltag angekommen. In der Secondline ist sie etabliert. Der Einsatz in der ersten Therapielinie ist nach Zulassung allerdings von der Überexpression (> 50%) des PD-1-Liganden abhängig, sodass die Mehrzahl der Patienten nach wie vor eine Erstlinienchemotherapie erhält. Eine Alternative zur bisher verfügbaren Platin-basierten Doublette ist die Kombination aus nab-Paclitaxel + Carboplatin, die aufgrund der hohen Wirksamkeit und besseren Verträglichkeit jetzt in den aktuellen ESMO-Leitlinien gelistet ist.

Die Immuntherapie beim Pankreaskarzinom ist noch weit entfernt. Aktuell stehen für die Behandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Pankreaskarzinoms wirksame systemische Therapien zur Verfügung, sodass Patienten sogar bis in die 3. Therapielinie behandelt werden könnten. Neben dem Allgemeinzustand und Wunsch des Patienten hängt dies von der Wahl der Erstlinientherapie ab. Mehr als die Hälfte der Patienten erhalten in der Erstlinie nab-Paclitaxel + Gemcitabin. Dann steht nal-Iri als Zweitlinientherapieoption zur Verfügung und in der dritten Linie das OFF-Regime. Ob sich die Chancen für die Patienten mit resektablen bzw. grenzwertig resektablen Tumoren durch den präoperativen Einsatz wirksamer Therapieregime weiter verbessern lässt, wird aktuell untersucht.


Impressum: Beilage in „JOURNAL ONKOLOGIE“ 17. Jg., Heft 2, 2017. Verlag: rs media GmbH, Watmarkt 1, 93047 Regensburg.
Redaktion: Dr. Anita Schweiger, Antje Blum, Stephanie Käufl; Layout: Melanie Ponkratz, Franziska Schenk.

Inhaltlich nicht einschränkend unterstützt durch einen „unrestricted grant“ von Celgene GmbH.

Bildnachweise: Sebastian Kaulitzki/Fotolia.com, Daniel Prudek/Fotolia.com, lvcandy/Fotolia.com; ag visuell/Fotolia.com

Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden.
Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

 

Literatur:

(1) Rittmeyer A et al. Lancet 2017
(2) Reck M et al. N Engl J Med 2016


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