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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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30. Oktober 2017 Seite 1/2

Molekulare Biomarker zur Bestimmung des Ansprechens auf Therapien bei Darmkrebs

D. P. Modest, S. Stintzing, Klinikum der Universität München, Campus Großhadern.

Die Therapie des kolorektalen Karzinoms hat in den letzten Jahren weniger durch die Zulassung neuer Substanzen als durch die zunehmende Personalisierung der Therapiestrategie mittels molekularer Marker und klinischer Charakteristika Impulse erhalten. Die Wertigkeit der RAS- und BRAF-Mutationen sowie der Bestimmung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) für die Auswahl der bestmöglichen Therapie soll hier besprochen werden. Neben den molekularen Markern spielt die Lokalisation des Primärtumors bei den RAS-Wildtyp-Tumoren eine entscheidende Rolle. Biologische Therapien stehen für Patienten mit MSI oder BRAF-Mutation erst nach Vorbehandlung als experimenteller Ansatz zur Verfügung, da die jeweiligen Zulassungen für die Behandlung des metastasierten Kolonkarzinom (mCRC) in Deutschland ausstehen.
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Epidemiologie

Darmkrebs (CRC) ist nach wie vor eine der häufigsten Neoplasien bei Mann und Frau in der westlichen Welt (1). Es wird geschätzt, dass in Deutschland im Jahr 2013 etwa 34.050 Männer und 28.360 Frauen neu an Darmkrebs erkrankten (2). Damit steht die Diagnose Darmkrebs bei den Männern nach Prostata- und Lungenkarzinom an dritter Stelle der häufigsten Krebserkrankungen; bei den Frauen nach dem Mammakarzinom sogar an zweiter Stelle (2). Die Therapie des Darmkrebses hat in den letzten Jahren weniger durch die Einführung neuer Substanzen als durch die Biomarker-gesteuerte Personalisierung der Therapie neue Impulse erfahren. Die Biomarker-gesteuerte Therapiesequenz ist dabei vor allem in der Therapie des mCRC von großer Bedeutung und hat dementsprechend auch Eingang in die nationalen und internationalen Leitlinien gefunden (3, 4). Neben der systemischen Therapie des mCRC besteht auch bei Patienten im UICC Stadium III (lokal nodal metastasiert) postoperativ die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie (5). Im Folgenden soll nun auf die etablierten Biomarker zur Therapiesteuerung und Vorhersage der Verträglichkeit beim CRC eingegangen werden.


Adjuvante Therapie

Im Rahmen der adjuvanten Therapie im UICC Stadium III wurde in diesem Jahr die Auswertung der IDEA-Studie präsentiert. Die IDEA-Studie prüfte die Nicht-Unterlegenheit einer 3-monatigen adjuvanten Therapie bestehend aus einem Fluoropyrimidin (5-Fluorouracil infusional oder Capecitabin nach Maßgabe des behandelnden Arztes) und Oxaliplatin gegenüber derselben Kombination in der Standardtherapie über 6 Monate. Bei mehr als 12.500 randomisierten Patienten aus 6 gepoolten weltweit durchgeführten Studien konnte die Nicht-Unterlegenheit nicht nachgewiesen werden. In anderen Worten: Eine 3-monatige Therapie ist bzgl. Wirksamkeit, gemessen als Rate an Patienten, welche nach 3 Jahren noch krankheitsfrei waren, einer 6-monatigen Therapie nicht gleichzusetzen. Allerdings wurde das Nicht-Unterlegenheitsziel nur äußerst knapp verfehlt und die Toxizität (insbesondere die Oxaliplatin-verursachte Polyneuropathie) war in der 3-Monatsgruppe signifikant verringert (6). In Subgruppenanalysen konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit einem T1-3 N1-Tumor die 3-monatige Therapie mit der 6-monatigen vergleichbar war und daher den Patienten als eine gute Alternative empfohlen werden kann. Bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko (T4 oder N2) sollte weiterhin in Abhängigkeit von der Toxizität eine 6-monatige Therapiedauer angestrebt werden, dies inkludiert die toxizitätsabhängige Deeskalation.

Im UICC Stadium II sollte nur bei Risikofaktoren (T4-Tumor, < 12 entfernte Lymphknoten, Notfall-OP, Ileus) eine adjuvante Therapie diskutiert werden. Bei Patienten mit einem UICC II Tumor wurden daher Biomarker untersucht, um die Rezidiv-Wahrscheinlichkeit besser abschätzen zu können und damit die Indikation für eine sys-temische Therapie zu erhärten. Als wichtiger Marker hat sich hierbei der Mikrosatellitenstatus etabliert. Mittels des immunhistochemischen Nachweis des Ausfalls der Reparaturproteine MSH2, MLH1, MSH6 und PMS2 oder durch genetische Analysen ist der Mikrosatellitenstatus bestimmbar. Dabei konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem MSI-H (hochgradigen)-Tumor in UICC Stadium II/III eine hervorragende Prognose haben, welche durch die Gabe einer Monotherapie mit einem Fluoropyrimidin nicht verbessert werden kann (7). Bei Patienten, welche sich aufgrund von Komorbiditäten (z.B. vorbestehende Polyneuropathie) nicht für eine Oxaliplatin-haltige adjuvante Therapie qualifizieren und daher nur mit einem Fluoropyrimidin behandelt werden können, sollte der Mikrosatellitenstatus bestimmt werden und bei einem MSI-H-Status ganz auf die adjuvante Chemotherapie verzichtet werden. Die Kombination von 5-FU und Oxaliplatin zeigt allerdings keinen Wirkungsverlust bei MSI-H-Tumoren und kann bei vorhandener Indikation weiterhin gegeben werden. Daneben ist die Bestimmung der Mikrosatelliteninstabilität auch zur korrekten Prognoseabschätzung von Bedeutung. So sollen alle schlecht differenzierten Kolonkarzinome sowie histologische Sondertypen (z.B. muzinöses Adenokarzinom) getestet werden. Bei Nachweis eines MSI-H-Tumors sind diese mit einer guten Prognose vergesellschaftet.

Neben der MSI-H-Bestimmung wird zur Prognoseabschätzung in den adjuvanten Stadien auch die Expression von CDX2 (caudaltype homeobox transcription factor 2) (8), eine PI3K-Mutation (9) und der Nachweis eines sogenannten „Tumorbuddings“ (10) diskutiert. Für CDX2 konnte in einer hochrangig publizierten Arbeit (8) gezeigt werden, dass der Ausfall der CDX2-Expression mit einer schlechten Prognose verbunden ist. In einer retrospektiven Auswertung profitierten Patienten im Stadium UICC II von einer adjuvanten Chemotherapie bei Ausfall von CDX2. Es kann also bei Patienten im UICC Stadium II und Ausfall von CDX2 eine adjuvante Chemotherapie diskutiert werden.

Für die PI3K-mutierten Tumoren konnte gezeigt werden, dass Patienten, welche Acetylsalicylsäure (Aspirin) einnahmen, eine bessere Prognose hatten als Patienten, die kein Aspirin erhalten hatten (9). Diese retrospektive Beobachtung wird aktuell in 3 großen Phase-III-Studien (NCT02467582 (SAKK 41/13 – Aspirin); NCT00565708 (ASCOLT) und NCT02647099 (ALASCCA)) untersucht.

Beim Tumorbudding handelt es sich um einzelne dedifferenzierte Zellen oder kleine Gruppen bestehend aus bis zu 5 dedifferenzierten Zellen, welche an der Tumorinvasionsfront auftreten (10). Dieses Phänomen beinhaltet eine schlechtere Prognose. Ob eine adjuvante Chemotherapie diese schlechte Prognose verbessern kann, ist jedoch unklar. Gleiches gilt für die Vielzahl der kommerziell erhältlichen Tests, welche im Stadium II die Prognose abschätzen können. In wieweit diese schlechte Prognose durch eine Therapie verbessert werden kann, ist meist nicht prospektiv evaluiert worden.

Zusammenfassend ist der MSI-Status der einzig empfohlene Biomarker für die Therapie des kolorektalen Karzinoms im UICC Stadium II und III und wird bei schlecht differenzierten Karzinomen sowie histologischen Sondertypen zur Prognoseabschätzung und zur Festlegung des Gradings bestimmt. Daneben kann im Falle einer geplanten Fluoropyrimidin-Monotherapie der MSI-H-Status Therapie-entscheidend sein. Patienten mit MSI-H-Tumoren sollten nicht adjuvant mit einer 5-FU-Monotherapie behandelt werden.


Therapie im metastasierten Stadium

Standardtherapie in der Erstlinie des mCRC ist eine chemotherapeutische Doublette bestehend aus 5-FU (5-Fluorouracil) und Irinotecan (FOLFIRI) oder Oxaliplatin (FOLFOX) in Kombination mit einem VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Antikörper (Bevacizumab) oder einem EGFR (epithelialer Wachstumsfaktor Rezeptor)-Antikörper (Cetuximab oder Panitumumab). Für die Therapieführung im metastasierten Stadium werden die Bestimmung des RAS- und BRAF-Mutationsstatus sowie der MSI-Status empfohlen (4). Dabei ist der RAS-Status für die Auswahl des mit der Chemotherapie kombinierten Antikörpers wichtig, für die Auswahl der Intensität der Chemotherapie scheint der BRAF-Status von Bedeutung zu sein. MSI-H-Tumoren qualifizieren für eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren; diese sind in der Indikation des mCRC allerdings noch nicht zugelassen und können daher erst nach Kostenübernahme durch die Krankenkassen verabreicht werden (weitere Studien, auch mit Therapie-naiven Patienten, laufen aktuell weltweit). Die Verteilung der Häufigkeiten bei mCRC ist in Abbildung 1 gezeigt. Da sich BRAF- und RAS-Mutationen praktisch ausschließen, finden sich alle BRAF-mutierten Tumoren in den RAS-Wildtyp-Tumoren. MSI-H findet sich sowohl bei RAS-mutierten, RAS-Wildtyp und BRAF-mutierten Tumoren (11).
 
Abb. 1: Häufigkeitsverteilung von RAS-, BRAF-Mutationen sowie MSI-H im mCRC. RAS=rat sarcoma, MSI-H=hochgradig Mikrosatelliten-instabil, BRAF=BRAF-Onkogen
Abb. 1: Häufigkeitsverteilung von RAS-, BRAF-Mutationen sowie MSI-H im mCRC.



RAS-Status

Multiple retrospektive Analysen haben den negativen prädiktiven Wert der RAS-Mutationen im Hinblick auf die Wirksamkeit der EGFR-Antikörper Cetuximab (12) und Panitumumab (13) gezeigt. Daher wurde der Einsatz der EGFR-Antikörper auf Tumoren beschränkt, welche einen RAS-Wildtyp-Status haben. Im direkten Vergleich der beiden therapeutischen Konzepte (Anti-VEGF vs. Anti-EGFR jeweils in Kombination mit einer Chemotherapie) zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der Gabe eines EGFR-Antikörpers in der Erstlinientherapie gegenüber der Kombination mit Bevacizumab bzgl. des wichtigen Endpunkts Gesamtüberleben (OS) in Patienten, welche einen RAS-Wildtyp-Tumor trugen (14). Dabei ergab die Metaanalyse der 3 relevanten Studien PEAK (15), FIRE-3 (16) und CLAGB 80405 (ALLIANCE) (17) bzgl. des Gesamtüberlebens eine signifikante Hazard Ratio (HR) von 0,80 zum Vorteil der EGFR-Antikörper. Auch das Tumoransprechen war signifikant besser für Tumoren, welche mit der Anti-EGFR-Kombination behandelt wurden (Odds Ratio: 0,57). Das progressionsfreie Überleben (PFS) war vergleichbar (14).

 
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