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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2019
Seite 1/3
Mikrobiom und CRC: Eine neue Möglichkeit der personalisierten Therapie

S. Spahn, M. Bitzer, N. P. Malek, Innere Medizin I, Klinik für Gastroenterologie, Gastrointestinale Onkologie, Hepatologie, Infektiologie und Geriatrie, Universitätsklinikum Tübingen.

In Deutschland wird jährlich bei über 60.000 Personen ein Kolorektalkarzinom (CRC) neu diagnostiziert. Eine Vielzahl an epidemiologischen und Assoziations-, aber auch präklinischen Studien belegen, dass eine Dysbiose des gastrointestinalen Mikrobioms mit dem CRC assoziiert ist und sogar einen wichtigen Faktor in der Karzinogenese darstellen könnte. Jedoch ist trotz des Wissens über die enorme Vielfalt des Mikrobioms dessen genaue Rolle in der Pathogenese des CRC noch nicht hinreichend geklärt. Eine noch größere Herausforderung stellt die Integration des Wissens über das Mikrobiom in individualisierten Ansätzen bei Prävention, Screening, Diagnosestellung und vor allem auch der Therapie dieser Erkrankungen dar.
Assoziation zwischen Mikrobiom und CRC
 
Das menschliche Mikrobiom besteht aus der Gesamtheit an Mikroorganismen wie Bakterien, Viren, Pilzen aber auch Parasiten, die den menschlichen Körper besiedeln. In den letzten Jahren hat eine Vielzahl an Studien verdeutlicht, dass dieses einst „vernachlässigte Organ“ ein Ökosystem darstellt, welches eng mit seinem Wirt kommuniziert. Es wird geschätzt, dass die Anzahl an Bakterien der Anzahl der menschlichen Zellen im Körper entspricht und ein 70 kg großer Mann mit ca. 0,2 kg Bakterien besiedelt ist (1). Der Gastrointestinaltrakt respektive das Kolon ist eines der am dichtesten mit Bakterien besiedelten Organe und so stellen chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) und das CRC Modellerkrankungen für ein derangiertes Zusammenspiel zwischen Wirt und Mikrobiom dar. Studien deuten darauf hin, dass eine länger als 2 Monate andauernde Antibiotika-Anwendung im frühen Erwachsenenalter und die damit einhergehende Reduktion der Bakterien-Diversität mit einer höheren Rate an der Entwicklung von Adenomen als Vorstufe zum Kolonkarzinom assoziiert ist (2). Zusätzlich gibt es viele Hinweise, dass das CRC mit einem bestimmten Ernährungsverhalten und Nahrungsmitteln wie rotem Fleisch sowie fettreicher Ernährung in Zusammenhang steht, welche das gastrointestinale Mikrobiom modulieren (3).
 
In den letzten Jahren konnten durch neue Techniken bzw. deren kostengünstigere Anwendung (wie z.B. 16S ribosomale RNA-Sequenzierung) und zuletzt v.a. durch das Forschungsgebiet der Metagenomik mit Shotgun-Sequenzierung, Proteomics und verbesserten informatischen Analysemethoden neue Einblicke in die Zusammensetzung des bakteriellen menschlichen Mikrobioms und den Zusammenhang mit bestimmten Krankheiten erlangt werden. Fast alle dieser Assoziationsstudien wurden aus Fäzes nach Darmlavage durchgeführt. Diese bildet die mikrobielle Zusammensetzung aus Kolonbiopsien aber adäquat ab (4): So konnten in einer großen aktuellen Metaanalyse des fäkalen Metagenoms von über 750 CRC-Patienten eine „Kerngruppe“ von 29 der 849 identifizierten bakteriellen Stämme ermittelt werden, deren Vorkommen im Mikrobiom von CRC-Patienten am stärksten verändert war. Bakterien aus der Gruppe der Fusobakterien, Porphyromona, Parvimona, Peptostreptokokken, Gemella, Prevotella und Solobakterien, aber auch die bisher nicht mit CRC-assoziierten Dialister und verschiedene Clostridiales-Stämme waren im Mikrobiom von CRC-Patienten signifikant häufiger vorhanden (5). In dieser spannenden Studie zeigte die Zusammensetzung des Mikrobioms einen hohen prädiktiven Wert für das Vorliegen eines CRC, der dem iFOBT (immunochemical fecal occult blood test) entspricht, welcher aktuell in der nicht-invasiven Früherkennung des CRC eingesetzt wird (5, 6).
 
In einer weiteren aktuellen Studie konnte gezeigt werden, dass es während der bekannten Multi-step-CRC-Karzinogenese zu dynamischen Verschiebungen der Zusammensetzung der Mikrobiota, Gene und Metaboliten des Darmmikrobioms kommt. So war z.B. die Häufigkeit von Fusobacterium nucleatum vom intramukosalen Karzinom zum weiter fortgeschrittenen Karzinom kontinuierlich zunehmend, während 2 andere Bakterien (Atopobium parvulum and Actinomyces odontolyticus) nur in multiplen polypoiden Adenomen und intramukosalen Karzinomen vermehrt detektiert wurden (7). Interessanterweise deuten mehrere funktionelle Untersuchungen des CRC-Metagenoms darauf hin, dass durch das CRC-spezifische Mikrobiom vermehrt sekundäre Gallensäuren produziert werden, sodass dies eine metabolische Verbindung zwischen dem CRC-assoziierten Mikrobiom und einer fleisch- und fettreichen Ernährung darstellen könnte (5, 7).

Zwar legen diese großen Assoziationsstudien eine essentielle Rolle des Mikrobioms in der Entstehung des CRC nahe, allerdings können sie nicht die Frage lösen, ob die Bakterien tatsächlich an der Tumorentstehung bzw. -ausbreitung beteiligt sind, oder ob die Dysbiose nur eine Folge des Karzinoms darstellt. Präklinische Experimente legen aber für einige Bakterien eine wichtige Rolle in der Karzinogenese nahe. Auf 3 dieser Bakterien wird im Folgenden detaillierter eingegangen.
 
 
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