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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Mai 2018
Seite 1/2
Metastasiertes Mammakarzinom: Zielgerichtete endokrine Therapie künftig nur noch als Kombinationstherapie?

Polasik, M. Tzschaschel, J. Huober, Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe

In der Onkologie gilt der Erhalt der Lebensqualität (LQ), insbesondere in der palliativen Situation wie auch beim metastasierten Mammakarzinom (MBC), als eines der wichtigsten Therapieziele. Zytostatische Therapieregime, die sehr häufig mit Nebenwirkungen einhergehen, beeinträchtigen die LQ betroffener Patientinnen erheblich. Aktuell werden daher alternative Therapieoptionen evaluiert, die effektiv den Erkrankungsfortschritt eindämmen, ohne dabei Nebenwirkungen einer Chemotherapie zu verursachen. Die endokrine Therapie gilt als eine wichtige Säule dieser alternativen Therapieregime. Insbesondere beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom ist sie Mittel der ersten Wahl. In Kombination mit einer weiteren zielgerichteten Therapie können dabei Resistenzen des Tumors umgangen und die Wirksamkeit der endokrinen Therapie verbessert werden.
Der PI3K/AKT/mTOR-Signaltransduktionsweg
 
Erworbene wie primär vorhandene Resistenzen können die Wirksamkeit einer endokrinen Therapie deutlich schwächen. Der Wechsel zu einer aggressiven Chemotherapie, einhergehend mit einer Zunahme der Nebenwirkungen, ist eine sehr häufige Konsequenz. Verschiedene Substanzklassen stehen im Fokus aktueller klinischer Untersuchungen, die die Resis-tenzen überwinden oder zumindest verzögern sollen. Ziel dabei ist, den Einsatz endokriner Therapieregime zu erweitern und den Wechsel auf eine Chemotherapie möglichst lang zu verhindern.
 
Im Rahmen der BOLERO2-Studie wurden postmenopausale Patientinnen mit einem HER2-negativen (HER2-) und HR+ MBC nach Vorbehandlung mit einem nicht-steroidalen Aromatase-Inhibitor (AI) zu einer Kombination aus Exemestan und Everolimus bzw. einer Exemestan-Monotherapie randomisiert. Everolimus ist ein Rapamycin-Derivat und hemmt das Signaltransduktionsprotein mTOR (engl. mechanistic Target Of Rapamycin). Als Teil des PI3K/AKT/mTOR-Signaltransduktionsweges spielt mTOR eine Schlüsselrolle in der normalen Zellphysiologie. Es ermöglicht u.a. den Übergang von der G1- in die S-Phase. Die Hemmung dieser Signaltransduktion in Tumorzellen spielt daher eine wichtige Rolle in der systemischen Tumortherapie (1). Das progressionsfreie Überleben (PFS) in der Gruppe der Kombinationstherapie war mit 10,6 Monaten signifikant länger als in der Exemestan-Gruppe (4,1 Monate) (2). Allerdings kam es durch die Hinzunahme von Everolimus auch zu mehr Nebenwirkungen (Stomatitis, Pneumonitis, Hyperglykämien, Hautausschläge und Infektionen) im Vergleich zu einer alleinigen endokrinen Therapie. Everolimus ist zurzeit in Kombination mit Exemestan zur Therapie des HER2-/HR+ MBC bei postmenopausalen Patientinnen zugelassen, bei denen es nach einer endokrinen Therapie mit einem nicht-steroidalen AI zu einem Progress kam (3). Im Rahmen der DETECT-IVa-Studie wird diese Kombination bei Patientinnen mit Nachweis von HER2- zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) mit unterschiedlichen endokrinen Substanzen (Exemestan, Tamoxifen, Letrozol und Anastrozol) untersucht.
 
Der Einsatz von PI3K-Inhibitoren stellt eine weitere Möglichkeit dar, in den aktivierenden PI3K/AKT/mTOR-Signaltransduktionsweg einzugreifen. Eine konstitutive Aktivierung des PI3K-Signals ist mit der Vermittlung des Potenzials von Onkogenen verbunden (4). Allerdings werden aktivierende PI3K-Mutationen auch mit der Resistenz gegenüber Chemo-, endokrinen oder HER2-gerichteten Therapien in Verbindung gebracht (5). Die Kombination aus Buparlisib (einem Pan-PI3K-Inhibitor) + Fulvestrant konnte gegenüber einer Fulvestrant-Monotherapie nur eine moderate Verbesserung des PFS zeigen. Auch hier ging der Einsatz von Buparlisib mit einer signifikanten Nebenwirkungszunahme einher (Depressionen, Leberwertveränderungen, Hyperglykämien sowie Übelkeit und Durchfälle). In einer Subgruppenanalyse zeigte sich, dass Patientinnen mit einer nachgewiesenen PI3K-Mutation deutlich mehr von einer Kombinationstherapie mit Buparlisib profitiert haben (6).
 
Die Substanzen Alpelisib und Taselisib sind selektive alpha-PI3K-Inhibitoren und könnten ein günstigeres Nebenwirkungsprofil haben als die Pan-PI3K-Inhibitoren. Sie werden aktuell in randomisierten Phase-III-Studien nach einer AI-Therapie bei Patientinnen mit MBC in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu einer Fulvestrant-Monotherapie untersucht (Solar-Studie und Sandpiper-Studie). In beiden Studien ist die PI3K-Mutation ein Stratifikationsfaktor. Die Wertigkeit einer PI3K-Mutation als prädiktiver Faktor für die Wirksamkeit einer Therapie mit Alpelisib und Taselisib soll dadurch prospektiv evaluiert werden.
 
Die „cyclin-dependent kinases 4 und 6“ (CDK4/6) sind weitere, sehr wichtige Zellzyklus-beeinflussende Komponenten. Sie steuern über die Transkriptionsfaktor-Familie E2F ebenfalls begünstigend den G1/S-Übergang. Durch eine CDK4/6-Überaktivierung kommt es innerhalb des Tumors zu einer Resistenz gegenüber endokrinen Substanzen (7). Palbociclib ist ein wichtiger Vertreter der Substanzklasse der CDK4/6-Inhibitoren und erhielt als erster CDK4/6-Inhibitor die europäische Zulassung zur Therapie des HER2-/HR+ MBC, in Kombination mit einem AI bei Hormontherapie-naiven Patientinnen und in Kombination mit Fulvestrant in der Zweitlinien-Hormontherapie (8). Die Zulassung für diese Indikation beruht auf den Paloma-Studien. In der Paloma-1-Studie erhielten postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem bzw. metastasiertem HER2-/HR+ Mammakarzinom eine Therapie aus Letrozol +/- Palbociclib. Durch die Palbociclib-Hinzunahme wurde das PFS signifikant von 10,2 auf 20,2 Monate (HR=0,49; p=0,0004) verlängert (9). Im Rahmen der Paloma-3-Studie erhielten ebenfalls postmenopausale Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-/HR+ Brustkrebs eine Therapie mit Fulvestrant +/- Palbociclib. Das PFS betrug in der Palbociclib-Gruppe 9,5 Monate. In der Kontrollgruppe lag es bei 4,6 Monaten (HR=0,46; p<0,0001). Dies entspricht ungefähr einer Verdopplung des PFS durch Hinzunahme von Palbociclib (10). Häufige Nebenwirkungen Grad 3 und 4 waren Neutropenien (65% in der Palbociclib im Vergleich zu 1% in der Placebo-Gruppe), Anämien (3 bzw. 25%) sowie Leukopenien (28 bzw. 1%). Allerdings ist aus der klinischen Erfahrung bekannt, dass Leukopenien unter einem CDK4/6-Inhibitor besser zu tolerieren sind als unter einer zytostatischen Systemtherapie.
 
Eine weitere Substanz aus der Gruppe der CDK4/6-Inhibitoren ist Ribociclib. In der Monaleesa-2-Studie wurde gezeigt, dass Patientinnen mit HER2-/HR+ MBC, die zuvor keine Therapie in der fortgeschrittenen Situation erhielten, ebenfalls von einer Hinzunahme von Ribociclib zur Therapie mit Letrozol profitieren. Das PFS, welches im Rahmen dieser multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie ermittelt wurde, war in der Ribociclib-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (14,7 Monate) signifikant verlängert (HR=0,56; p<0,0001) (11). Das mediane PFS war zum Zeitpunkt der Analyse in der Ribociclib-Kohorte noch nicht erreicht. Ribocilib ist in Kombination mit einem AI als Erstlinientherapie für das lokal fortgeschrittene bzw. metastasierte HER2-/HR+ Mammakarzinom zugelassen.
 
Abemaciclib ist der dritte der bekannten Vertreter der CDK4/6-Inhibitoren. Es zeigte Wirksamkeit als Monotherapie bei deutlich vorbehandelten Patientinnen (12). Abemaciclib wurde in der Monarch2-Studie mit Fulvestrant im Vergleich zur Fulvestrant-Monotherapie bei mit einem AI vorbehandelten Patientinnen mit HR+ Mammakarzinom untersucht. Die auf dem ASCO 2017 publizierten Daten aus der Monarch2-Studie zeigten, dass die Kombination aus Abemaciclib + Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant alleine das PFS sig-nifikant verlängert (medianes PFS 16,4 vs. 9,3 Monate; HR=0,553; 95%-KI: 0,449-0,681; p<0,001).
 
 
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