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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

31. Mai 2017
Seite 1/4
Metastasierter Brustkrebs: Prinzip der CDK-Inhibition ergänzt therapeutisches Repertoire

Fortschritte beim Mammakarzinom wurden in den letzten Jahren vor allem durch die Implementierung neuer medikamentöser Therapieansätze erzielt, gleichzeitig oft einhergehend mit der Aufklärung molekularer Resistenzmechanismen gegenüber konventionellen Therapien. Bei keiner anderen Subgruppe steht mittlerweile ein derart breites Spektrum verschiedener Therapieoptionen zur Verfügung wie beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom. Waren es initial vor allem Antiöstrogene und Aromatasehemmer, die bis zum Eintritt einer endokrinen Resistenz zum Einsatz kamen, so ergänzen in letzter Zeit sukzessive zielgerichtete Substanzen das therapeutische Repertoire. Bis vor kurzem war es üblich, bei abnehmender Sensitivität gegenüber antihormonell wirksamen Medikamenten im Verlauf einer metastasierten Erkrankung vermehrt Zytostatika ins Spiel zu bringen. Inzwischen gelingt es jedoch ­immer besser, derartige Resistenzen durch die gleichzeitige Blockade molekularer Signalwege zu überwinden.
War es zunächst die Blockade der Rezeptor-Tyrosinkinase HER2 mit hoch effektiven Antikörpern, so steht in jüngster Zeit die Entwicklung von Antagonisten, die auf die maligne Proliferation betreffende intrazelluläre Prozesse abzielen, im Fokus der Entwicklung.

Cyclin-abhängige Kinasen als Mediatoren des Zellzyklus

Mit der Identifikation der Cyclin-D-Familie im Jahr 1991 als zentraler Promotor der Zellzyklusprogression begann die Entwicklung eines neuen Therapieprinzips in der Onkologie (1). Die Komplexbildung mit Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) stellen den zugrunde liegenden Aktivierungsmechanismus dar, der zur Phosphorylierung und damit Deaktivierung des Tumorsuppressors PRb, des Retinoblastom-Proteins,  führt (2). Aus der Phosphorylierung des Tumorsuppressors PRb resultiert die Freisetzung des Transkriptionsfaktors E2F, der den Zellzyklus aktiviert. Darüber hinaus leisten weitere Checkpoints ihren Beitrag zu diesem komplexen Prozess, wobei CDK4 und 6 den wichtigen Zwischenschritt der Transition von der G1- zur S-Phase initiieren. Aus diesem Blickwinkel heraus betrachtet ist es nicht verwunderlich, dass die Alteration weiterer Akteure in diesem komplexen Zusammenspiel regulatorischer Proteine auf der Liste der häufigsten genetischen Aberrationen beim Brustkrebs zu finden sind (3). Hierzu gehören unter anderem die Amplifikation des Cyclin-D-Onkogens sowie der Expressionsverlust seines physiologischen Gegenspielers, des Tumorsuppressors P16 (1).

CDK-Inhibition als neues Wirkprinzip

Die Nachweishäufigkeit besagter Veränderungen ist allerdings vom Subtyp abhängig. Therapeutische Relevanz hat diese Beobachtung bislang vor allem beim luminalen Mammakarzinom erlangt: So konnte an entsprechenden Zelllinien der Nachweis erbracht werden, dass die spezifische Inhibition von CDK4 und 6 und subsequente Dephosphorylierung des Retinoblastom-Proteins zu einem Zellzyklusarrest führt (4). Voraussetzung hierfür ist allerdings das Vorhandensein eines funktionstüchtigen RB-Onkoproteins, wie es vor allem beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom anzutreffen ist.

Bereits vor längerer Zeit wurde dieser erste natürliche CDK-Inhibitor mit der Funktion des Wächters über die Homöo­stase der gesunden Körperzelle identifiziert. Auf diesem biologischen Modell aufbauend, wurden schon vor mehr als 20 Jahren pan-CDK-Inhibitoren pharmakologisch entwickelt. Vermutlich auf Grund ihrer mangelnden Spezifität hatten diese ersten Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse jedoch zahlreiche Limitationen. So konnten die aus Zelllinienversuchen gewonnenen Effektivitätsdaten in den nachfolgenden klinischen Studien nicht bestätigt werden. Ein erhöhtes Maß an Hämatotoxizität wurde wiederum mit der Inhibition von CDK1 in Zusammenhang gebracht (5). Aus diesem Grund wurde die wissenschaftliche Evaluation des pan-CDK-Inhibitors Flavopiridol, der First-in-Class-Inhibitor, nicht weitergeführt, und man wandte sich der Suche nach selektiven CDK4/6-Inhibitoren zu, die mehr Potential im onkologischen Bereich versprachen (6).

Aktueller klinischer Status

Basierend auf den präklinischen Ergebnissen erfolgte die Weiterentwicklung des neuen Wirkprinzips im klinischen Setting (7). Hintergrund ist die Erkenntnis, dass diese Substanzgruppe in der Lage ist, endokrine Resistenzen zu überwinden, was sich im Synergismus mit zahlreichen antihormonellen Therapien zeigt. Die meisten Erfahrungen liegen mittlerweile mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib vor (8), die sich auf die äußerst valide Datenlage aus zwei vollpublizierten Phase-III-Studien beziehen. Daraus resultierte die schrittweise, weltweit erteilte Zulassung für Palbociclib entweder in Kombination mit Letrozol oder Fulvestrant in Abhängigkeit von der medikamentösen Vorbehandlung. Immerhin wurde durch die Hinzunahme des CDK-Inhibitors im Vergleich zur Monotherapie mit dem Aromatasehemmer nahezu eine Verdopplung des progressionsfreien Überlebens (PFS) auf 24,8 Monate erreicht (2). Die Patientinnen waren lediglich adjuvant vorbehandelt (9). Ein ähnlich gelagerter Vorteil beim primären Endpunkt PFS ergab sich für die Kombination mit Fulvestrant bei dem komplett endokrin und teilweise zytostatisch vorbehandelten Kollektiv, das die Studientherapie mehrheitlich als Secondline-Regime erhielt. In absoluten Zahlen betrachtet fiel der Unterschied jedoch geringer aus als in der PALOMA-2-Studie (9,5 versus 4,6 Monate), erreichte jedoch ebenso deutlich das signifikante Niveau (HR=0,46; p<0,001). Erwähnenswert ist außerdem, dass 21% der Studienpatientinnen einen prä- bzw. perimenopausalen Status aufwiesen (10). Eine gewisse Bestätigung erfuhr das Konzept der CDK-Inhibition beim metastasierten luminalen Mammakarzinom durch die kürzlich vorgestellte Zwischenanalyse einer weiteren Phase-III-Studie, in der Ribociclib ebenfalls mit Letrozol zusammen in Analogie zum PALOMA-2-Design mit der Monotherapie des Aromatasehemmers verglichen wurde (11).

 
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