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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. September 2017
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Mantelzell-Lymphom: Vom aggressiven Typ zur chronischen Erkrankung?

Interview mit Prof. Dr. med. Martin Dreyling, Klinikum der Universität München.

Das Mantelzell-Lymphom, das zu den Non-Hodgkin-Lymphomen gehört, ist durch einen häufig aggressiven Verlauf gekennzeichnet. Weitere Therapiemöglichkeiten werden dringend benötigt. Neue molekulare Ansätze in Kombination mit Chemotherapie geben Anlass zur Hoffnung, dass auch das Mantelzell-Lymphom in eine chronische Krankheit mit langen Remissionszeiten überführt werden kann, sagte Prof. Dr. Martin Dreyling, München, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.
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Prof. Dr. med. Martin Dreyling
JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Dreyling, das Mantelzell-Lymphom zählt zu den Lymphomen mit der schlechtesten Prognose, wird aber zu den indolenten Lymphomen gerechnet. Gibt es dafür einen Grund?

Dreyling:
Das hat letztlich historische Gründe. In Deutschland, wo wir die Erkrankung seit den 70er Jahren kennen, hat Karl Lennert (der Begründer der Kiel-Klassifikation) das zentrozytische Lymphom, wie es damals genannt wurde, den indolenten Lymphomen zugeordnet. In den 90er Jahren haben die Amerikaner das Mantelzell-Lymphom als eigene Tumorentität anerkannt und als aggressives Lymphom eingestuft. Die Wahrheit liegt wie immer in der Mitte. Beim Mantelzell-Lymphom gibt es einerseits indolente Verläufe, die 2016 in der WHO-Klassifikation als leukämischer non-nodaler Subtyp anerkannt worden sind, auf der anderen Seite aber auch sehr aggressive Verläufe. Das heißt, beim Mantelzell-Lymphom gilt es immer individuell festzustellen, ob es sich um einen weniger bösartigen oder einen sehr aggressiven Typ handelt.


JOURNAL ONKOLOGIE: An welchen Merkmalen können aggressive oder indolente Verlaufsformen früh unterschieden werden?

Dreyling:
Die Unterscheidung ist nicht ganz einfach. Der indolente Typ ist wie die chronische lymphatische Leukämie (CLL) durch einen Knochenmark- und vor allem Milzbefall gekennzeichnet, weist aber kaum vergrößerte Lymphknoten auf. Die aggressive Erkrankung können wir in der Histologie am Ki67-Färbeindex erkennen sowie an verschiedenen anderen Hinweisen. Dazu bedarf es aber viel Erfahrung. Darüber hinaus empfehle ich die Bestätigung der Diagnose durch eine Referenz-Pathologie. Es gibt mittlerweile 8 Pathologiezentren in Deutschland, die auf die Diagnose der malignen Lymphome spezialisiert sind. Gegebenenfalls rate ich zu einer Vorstellung in einem Zentrum, das in der Behandlung maligner Lymphome erfahren ist. Es wird von manchen Autoren vertreten, dass der sog. SOX-11-Färbestatus auch den indolenten Typ anzeigt. Das empfehle ich aber für den klinischen Alltag nicht.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche genetischen Veränderungen spielen eine Rolle?

Dreyling:
Wahrscheinlich spielt die p53-Mutation oder -Deletion eine Rolle. Diese Fälle scheinen ähnlich wie bei der CLL auf eine Chemotherapie nur sehr schlecht anzusprechen. Zukünftige und auch laufende Studien prüfen daher, ob diese Formen mit anderen Medikamenten behandelt werden können – ähnlich wie bei der CLL, wo der BTK(Bruton Tyrosinkinase)-Inhibitor Ibrutinib Standard für diese Patienten ist.


JOURNAL ONKOLOGIE: Was ist der aktuelle Standard in der Erstlinientherapie?

Dreyling:
Bei jüngeren Patienten ist die Induktionstherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation Standard. Bei älteren Patienten sollte die Therapie grundsätzlich nach der Aggressivität der Erkrankung maßgeschneidert werden. Bei einer indolenten Erkrankung kann auch Bendamustin eingesetzt werden. Bei den durchschnittlichen Verlaufsformen würde ich eher R-CHOP empfehlen.

Bei den aggressiveren Formen setzen wir auch schon bei den älteren Patienten Cytarabin ein, um den Vorteil, den wir damit bei den jüngeren gesehen haben, auch für die älteren Patienten zu nutzen. Cytarabin führt zu einem verbesserten Ansprechen bei allen Formen des Mantelzell-Lymphoms und sollte bei den rasch wachsenden, aggressiven Formen auf jeden Fall eingesetzt werden. Diese identifizieren wir über den MIPI(Mantle cell lymphoma International Prognostic Index)c: Der MIPI berücksichtigt 4 Größen: Allgemeinzustand, Alter, LDH als unspezifischer Tumormarker und die Leukozytenzahl im peripheren Blut. Das „c“ steht für kombiniert, weil in diesen Index der Zellzyklus-Marker Ki67 mit aufgenommen wird. Der Cut-off liegt bei einer Anfärbung von > 30% der Lymphomzellen. Fälle, die über diesem Wert liegen, verlaufen sehr aggressiv und sollten entsprechend behandelt werden. Fälle unterhalb 30% entsprechen dem typischen Mantelzell-Lymphom mit einem eher intermediären Verlauf. In der sog. Triangle-Studie wird bei jüngeren Patienten zusätzlich zur Chemotherapie Ibrutinib geprüft.


JOURNAL ONKOLOGIE: Eine Erhaltungstherapie nach Erstlinientherapie kann die rezidivfreie Zeit verlängern. Was steht zur Verfügung?

Dreyling:
Für jüngere Patienten ist eine Erhaltung mit Rituximab über 3 Jahre Standard und wurde in die entsprechenden Guidelines aufgenommen. Dies beruht auf einem Gesamt-überlebensvorteil, der für die Erhaltungstherapie mit Rituximab gezeigt werden konnte.

Nach R-CHOP ist die Rituximab-Erhaltung ebenfalls Standard und führt zu verlängerten Überlebensraten. Bei den älteren Patienten prüfen wir eine Erhaltung mit Lenalidomid plus Rituximab im Rahmen einer europäischen Studie, in die jetzt knapp 300 Patienten eingeschlossen sind. Bisher konnten wir beobachten, dass diese Therapie gut verträglich ist. Zur Wirksamkeit können wir noch nichts sagen, doch es gibt aus der Firstline-Therapie Daten von den Kollegen aus New York, die gezeigt haben, dass man zumindest bei den indolenten Lymphomen mit der Kombination aus Rituximab und Lenalidomid eine hohe Ansprechrate erzielen kann.

Molekular wirksame Substanzen beim Mantelzell-Lymphom sind in erster Linie Ibrutinib und Lenalidomid. Beide Substanzen werden oral verabreicht und über einen längeren Zeitraum. Von daher bieten sie sich auch für eine Erhaltungstherapie an.

 
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